LUT017-geelin vaiheen 1 tutkimus turvallisuuden ja haavan paranemisen arvioimiseksi aikuisilla, joilla on laskimoperäiset jalkahaavat ja krooniset paranemattomat ihohaavat

Tutkimuksen yleiskuvaus ja kliininen konteksti

Tämä on vaiheen 1, avoimen leiman, annoksen nostokliininen tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan LUT017-geelin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettisia ominaisuuksia ja alustavaa biologista aktiivisuutta, kun sitä levitetään paikallisesti potilaille, joilla on laskimoperäiset säärisuonet (VLU:t) ja muut krooniset parantumattomat ihahaavat. Tutkimus on ensimmäinen kliininen tutkimus LUT017:sta heikentyneen ihahaavan paranemisen yhteydessä, ja sen tarkoituksena on määrittää alustava turvallisuusprofiili, kuvata systemaattista altistusta paikallisen annostelun jälkeen ja antaa tietoa annoksen valinnasta tulevia kontrolloituja tutkimuksia varten.

Laskimoperäiset säärisuonet edustavat kroonisen laskimoperäisen riittämättömyyden edistyneintä kliinistä ilmenemismuotoa ja syntyvät jatkuvan laskimoperäisen kohonneen verenpaineen, mikrovaskulaarisen toimintahäiriön, leukosyyttien ansaan jäämisen ja kroonisen tulehduksen signaloinnin seurauksena alaraajoissa. Tuloksena oleva haavaympäristö on luonteeltaan jatkuvaa sytokiiniaktivaatiota, liiallista matriksimetalloproteinaasiaktiivisuutta, heikentynyttä fibroblastien ja keratino-syyttien reagoivuutta, oksidatiivista stressiä ja muuttunutta soluväliaineen uusiutumista. Nämä prosessit johtavat viivästyneeseen epiteelien siirtymiseen, heikentyneeseen uudelleen-epitelisaatioon ja pitkittyneeseen haavan kroonisuuteen. Huolimatta optimoidusta kompressiohoidosta ja paikallisesta haavan hoidosta, merkittävä osa VLU:ista ei parane kliinisesti hyväksyttävissä aikarajoissa. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyjä farmakologisia aineita, jotka on erityisesti suunniteltu aktivoimaan regeneratiivisia signalointireittejä kroonisissa haavapohjissa.

Tämän tutkimuksen taustalla oleva terapeuttinen hypoteesi on, että ihon regeneratiivisten reittien paikallinen aktivaatio voi palauttaa kroonisten haavojen kasvu- ja siirtymäkapasiteetin aiheuttamatta systemaattista myrkyllisyyttä. LUT017 on kehitetty saavuttamaan tämä tavoite paradoksaalisella mitogeenisesti aktivoitavan proteiinikinaasin (MAPK) reitin aktivoinnilla BRAF-villityypin keratino-syyteissä.

Mekanistinen perustelu

LUT017 on pienen molekyylin BRAF-inhibiittori. Vaikka BRAF-inhibiittorit alun perin kehitettiin tukahduttamaan melanooman BRAF V600-mutaatioita, on osoitettu, että soluissa, jotka ilmentävät villityypin BRAF:ia, erityisesti ylävirran RAS-aktiivisuuden läsnä ollessa, BRAF:n inhibiittio voi aiheuttaa paradoksaalista aktivaatiota alavirran MAPK-signaloinnille. Tämä vaikutus tapahtuu RAF-dimerisaation ja CRAF-transaktivaation kautta, mikä johtaa tehostuneeseen ERK-fosforylaatioon. Ihon keratino-syyteissä ERK-aktivaatio edistää solujen kasvua, sytoskeletin uudelleenorganisaatiota, siirtymistä haavapohjaan ja epiteelisen esteen eheyden uudelleenperustamista.

Diabeettisissa ja poistoleikkausmallien haavanparannustutkimuksissa, jotka suoritettiin hiirimalleissa, havaittiin nopeutunut haavan sulkeutuminen paikallisen annostelun jälkeen BRAF-inhibiittorin analogilla, joka on läheisesti sukua LUT017:lle. Histologinen arviointi paljasti lisääntyneen määrän fosforyloituja ERK-positiivisia ja Ki67-positiivisia keratino-syyttejä haavan reunoilla, aikaisemman uudelleen-epitelisaation alkamisen ja tehostuneen epiteelikielen siirtymisen. Lisäksi molekyylianalyysit osoittivat Wnt/β-kateniini-signaloinnin aktivaation ja follikulaarisen uudissyntymän indusoitumisen haavapohjissa, mikä viittaa siihen, että paradoksaalinen MAPK-aktivaatio voi indusoida regeneratiivista fenotyyppiä pikemminkin kuin yksinkertaista hyperproliferaatiota.

Tärkeää on, että kaksivaiheisissa ihosyöpämalleissa paikallinen altistus BRAF-inhibiittoreiden regeneratiivisille annoksille ei lisännyt papilloomien muodostumista tai levyepiteelisolukarsinooman esiintyvyyttä, mikä tukee paikallisen MAPK-aktivaation turvallisuutta kontrolloidun paikallisen altistuksen yhteydessä.

Tutkittava tuote

LUT017 on ei-hyväksytty tutkittava BRAF-inhibiittori, jonka molekyylipaino on 546,94 daltonia ja molekyylikaava C27H18ClF3N8. Yhdiste on optimoitu paikalliseen annosteluun ja muotoiltu vesipohjaiseksi geeliksi, joka on suunniteltu edistämään ihon tunkeutumista samalla kun minimoidaan systemaattista imeytymistä. Muotoilu sisältää polyetyleeniglykolia 400, Transcutol HP:ta, 2-propanolia, di-isopropyyliadipaattia, bentsyylialkoholia, Carbopol 980 NF -polymeeria, natriumhydroksidia ja puhdistettua vettä. Geelillä on hieman viskoosi konsistenssi, pH-alue noin 5–7, ja se toimitetaan 50 gramman putkissa kontrolloituun kliiniseen käyttöön. Tuote säilytetään kontrolloidussa huonelämpötilassa ja suojataan valolta.

Muotoilustrategia suunniteltiin tasapainottamaan ihon tunkeutumista ja paikallista farmakodynaamista aktiivisuutta rajoittaen samalla systemaattista altistusta, mikä vähentää suun kautta annettujen BRAF-inhibiittoreiden luokkiin liitettyjen systemaattisten myrkyllisyyksien riskiä.

Ei-kliininen turvallisuus ja toksikologia

LUT017 on läpikäynyt kattavan ei-kliinisen arviointiohjelman, joka sisältää ihotoksisuuden, systemaattisen toksikologian, genotoksisuuden, fototoksisuuden, silmän ärsytys- ja sydämen ja verenkiertoelimistön turvallisuusarvioinnit. Toistetun annoksen ihotoksisuustutkimukset, jotka suoritettiin sekä jyrsijä- että minisikamalleissa jopa 56 päivän ajan, eivät osoittaneet todisteita systemaattisesta elintoksisuudesta, kliinisesti merkittävistä EKG-poikkeavuuksista eikä pysyviä laboratoriopoikkeavuuksia. Histopatologinen tutkimus ei paljastanut hoidon aiheuttamaa elinvahinkoa annoksilla, jotka ylittivät merkittävästi ennustetut kliiniset altistustasot. Ei-havaittu haitallisen vaikutuksen taso (NOAEL) ihon kautta annettuna määritettiin 5 mg/kg/päivä molemmissa lajeissa.

Suun kautta annetut toistetun annoksen tutkimukset osoittivat annosriippuvaisia mutta palautuvia laboratoriomuutoksia korkeissa systemaattisissa altistuksissa, ja NOAEL oli 25 mg/kg/päivä naispuolisilla eläimillä. Nämä altistukset ylittävät ne, joita odotetaan paikallisen annostelun jälkeen ihmisillä.

Genotoksisuustestaus oli negatiivista bakteerikäänteismutaatioassayissa, in vitro mikronukleustestauksessa, in vivo mikronukleustutkimuksissa ja komeettitesteissä. Fototoksisuustestaus in vitro ja in vivo ei osoittanut fotoreaktiivista potentiaalia kliinisesti merkityksellisissä pitoisuuksissa. Sydämen ja verenkiertoelimistön turvallisuusfarmakologiatutkimukset beagle-koirilla ja telemetrialla seuratulla minisikalla eivät osoittaneet kliinisesti merkityksellistä QT-pidentymistä tai arrytmogeenistä signaalia.

Kokonaisuutena nämä tiedot tukevat kliinisen arvioinnin aloittamista asianmukaisella seurannalla ja konservatiivisella annoksen nostolla.

Tutkimussuunnittelu

Tämä tutkimus käyttää perinteistä 3+3 annoksen nostosuunnitelmaa kolmen peräkkäisen paikallisen pitoisuuskohortin LUT017-geelillä: 0,03 %, 0,1 % ja 0,25 %. Kahdentoista ja kahdeksantoista potilaan välillä rekrytoidaan riippuen annosrajoittavien toksisuuksien esiintyvyydestä. Annoksen nostopäätökset perustuvat hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintymiseen, jotka täyttävät ennalta määritellyt annosrajoittavan toksisuuden kriteerit neljän viikon sisällä ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen. Suurin siedetty annos määritellään korkeimmaksi annostasoksi, jossa enintään yksi kuudesta potilaasta kokee annosrajoittavan toksisuuden.

Rekrytointi kussakin kohortissa porrastetaan, jotta voidaan suorittaa riittävä turvallisuusarviointi ennen seuraavien osallistujien annostelua. Potilaskohtaista annoksen nostoa tai muutosta ei sallita.

Tutkimusjaksoja

Koe koostuu neljästä peräkkäisestä vaiheesta. Seulontajakson aikana, joka voi kestää jopa 28 päivää, osallistujat läpikäyvät perustasoarvioinnit, mukaan lukien fyysinen tutkimus, laboratoriotestaus, elektrokardiografia, oftalmologinen arviointi ja haavan dokumentointi.

Seulonnan jälkeen osallistujat siirtyvät 14 päivän aloitusjaksoon, jonka aikana annetaan standardoitua kompressiohoitoa ja optimoitua haavanhoitoa. Tämä aloitusvaihe varmistaa haavan kroonisuuden kontrolloidun hoidon olosuhteissa ja sulkee pois haavat, jotka osoittavat merkittävää paranemista pelkän standardihoidon avulla.

Kelpoiset osallistujat jatkavat sitten hoitovaiheeseen, jonka aikana LUT017-geeliä levitetään kerran viikossa suoraan määritettyyn kohdehaavaan jopa kahdeksan viikon ajan tai kunnes täydellinen uudelleen-epitelisaatio on saavutettu. Lääkkeen levitys suoritetaan klinikalla pätevien tutkijoiden toimesta varmistaakseen standardoidun annostelun ja noudattamisen.

Hoidon päätyttyä osallistujat siirtyvät laajennettuun seurantavaiheeseen, jossa vierailut tapahtuvat kolmen kuukauden ja kuuden kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta arvioimaan haavan paranemisen kestävyyttä ja seurata viivästyneitä haittatapahtumia. Osallistujan kokonaisosallistuminen on noin kuusi ja puoli kuukautta.

Turvallisuusseuranta

Turvallisuuden arviointi on tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite. Osallistujat läpikäyvät sarjan fyysisiä tutkimuksia, elintoimintojen arviointeja, laboratorioarviointeja, mukaan lukien täydellinen verenkuva ja kattava metabolinen paneeli, elektrokardiogrammeja ja systemaattista haittatapahtumien seurantaa koko hoito- ja seurantajakson ajan. Haittatapahtumat luokitellaan käyttäen standardoituja toksisuuskriteerejä ja arvioidaan suhteessa tutkimuslääkkeeseen.

Ottaen huomioon systemaattisten BRAF-inhibiittoreiden tunnetut luokkavaikutukset, dermatologista seurantaa korostetaan. Tutkijat arvioivat keratoakantoomien, ihon levyepiteelisolukarsinooman, levyepiteelipapilloomien, valoherkkyysreaktioiden, erythema nodosum -kaltaisten puhkeamien, follikuliitin, kystan muodostumisen ja muiden proliferatiivisten ihomuutosten kehittymistä. Epäilyttävät muutokset arvioidaan ja hoidetaan standardin mukaisen kliinisen käytännön mukaan.

Ennalta määritellyt keskeytyssäännöt vaativat tutkimuksen väliaikaista keskeyttämistä, jos vakavia tai odottamattomia toksisuusrajoja saavutetaan, mukaan lukien hoitoon liittyvä kuolema tai useita tutkimuslääkkeelle liitettäviä luokan 4 haittatapahtumia.

Farmakokineettinen arviointi

Kuvaamaan systemaattista altistusta paikallisen annostelun jälkeen, plasman farmakokineettinen näytteenotto suoritetaan ennalta määrätyissä ajanhetkissä, mukaan lukien ennen annosta ja tunnin kuluttua annoksesta päivänä 0, ja ennen annosta näytteenotto päivinä 7, 14, 21 ja 28. Nämä tiedot mahdollistavat huippupitoisuuden, pohjatason ja kertymisen arvioinnin ja vahvistavat, pysyykö systemaattinen altistus vähäisenä kuten ennustettiin ei-kliinisen mallinnuksen perusteella.

Tilastolliset näkökohdat

Tämä varhaisen vaiheen tutkimus ei ole mitoitettu vahvistavaan tehoarviointiin. Turvallisuustiedot tiivistetään kuvaavasti. Haavan paranemisen parametrit, mukaan lukien haava-alueen pieneneminen ja täydellinen uudelleen-epitelisaatioasteet, analysoidaan kuvaavasti ja niitä voidaan tutkia käyttäen tapahtuma-ajan menetelmiä, kuten Kaplan-Meier-estimaatiota. Mitään muodollista hypoteesitestausta ei ole suunniteltu.

Riskihyöty-näkökohdat

Paikallisen LUT017:n mahdolliset riskit sisältävät paikallista ihan hyperproliferaatiota, tulehduksellisia dermatologisia reaktioita ja teoreettisesti minimaalisia systemaattisen altistuksen liittyviä vaikutuksia. Nämä riskit lievennetään konservatiivisen annoksen nostolla, porrastetulla rekrytoinnilla, intensiivisellä seurannalla ja ennalta määritellyillä keskeytyskriteereillä. Odotettu hyöty on haavan sulkeutumisen nopeuttaminen ja epiteelin eheyden palauttaminen kroonisissa haavoissa, jotka eivät ole vastanneet standardihoidolle.