Étude de Phase 1 du gel LUT017 pour évaluer la sécurité et la cicatrisation des plaies chez les adultes atteints d'ulcères veineux de jambe et de plaies cutanées chroniques non cicatrisantes

Aperçu de l'étude et contexte clinique

Il s'agit d'un essai clinique de phase 1, en ouvert, avec escalade de doses, conçu pour évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité biologique préliminaire du gel LUT017 administré par voie topique à des sujets présentant des ulcères veineux de jambe (UVJ) et d'autres plaies cutanées chroniques non cicatrisantes. L'étude représente la première investigation clinique du LUT017 dans le contexte d'une cicatrisation cutanée altérée et vise à établir un profil de sécurité initial, à caractériser l'exposition systémique suite à l'administration topique et à éclairer la sélection des doses pour les futures études contrôlées.

Les ulcères veineux de jambe représentent la manifestation clinique la plus avancée de l'insuffisance veineuse chronique et surviennent comme conséquence d'une hypertension veineuse soutenue, d'une dysfonction microvasculaire, d'un piégeage des leucocytes et d'une signalisation inflammatoire chronique au sein des membres inférieurs. L'environnement de la plaie qui en résulte est caractérisé par une activation persistante des cytokines, une activité excessive des métalloprotéinases matricielles, une altération de la réponse des fibroblastes et des kératinocytes, un stress oxydatif et un renouvellement modifié de la matrice extracellulaire. Ces processus conduisent à une migration épithéliale retardée, une ré-épithélialisation altérée et une chronicité prolongée de la plaie. Malgré une thérapie par compression optimisée et une prise en charge locale de la plaie, une proportion substantielle des UVJ ne guérissent pas dans des délais cliniquement acceptables. Il n'existe actuellement aucun agent pharmacologique approuvé spécifiquement conçu pour activer les voies de signalisation régénératrices dans les lits de plaies chroniques.

L'hypothèse thérapeutique sous-jacente à cette étude est que l'activation localisée des voies régénératrices épidermiques pourrait restaurer la capacité proliférative et migratoire dans les plaies chroniques sans induire de toxicité systémique. Le LUT017 a été développé pour atteindre cet objectif grâce à l'activation paradoxale de la voie des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) dans les kératinocytes de type sauvage BRAF.

Justification mécanistique

Le LUT017 est un inhibiteur de petite molécule de BRAF. Bien que les inhibiteurs de BRAF aient été initialement développés pour supprimer les mutations oncogéniques BRAF V600 dans le mélanome, il a été démontré que dans les cellules exprimant le BRAF de type sauvage, particulièrement en présence d'une activité RAS en amont, l'inhibition de BRAF peut induire une activation paradoxale de la signalisation MAPK en aval. Cet effet se produit par dimérisation de RAF et transactivation de CRAF, conduisant à une phosphorylation accrue d'ERK. Dans les kératinocytes épidermiques, l'activation d'ERK favorise la prolifération cellulaire, la réorganisation du cytosquelette, la migration dans le lit de la plaie et le rétablissement de l'intégrité de la barrière épithéliale.

Les études précliniques de cicatrisation menées dans des modèles murins de plaies diabétiques et excisionnelles ont démontré une accélération de la fermeture de la plaie suite à l'administration topique d'un analogue d'inhibiteur de BRAF étroitement lié au LUT017. L'évaluation histologique a révélé un nombre accru de kératinocytes positifs pour ERK phosphorylé et Ki67 aux bords de la plaie, un début plus précoce de la ré-épithélialisation et une migration accrue de la langue épithéliale. Des analyses moléculaires supplémentaires ont démontré l'activation de la signalisation Wnt/β-caténine et l'induction d'une néogenèse folliculaire dans les lits de plaies, suggérant que l'activation paradoxale de MAPK pourrait induire un phénotype régénérateur plutôt qu'une simple hyperprolifération.

Important : dans les modèles de carcinogenèse cutanée en deux étapes, l'exposition topique à des doses régénératrices d'inhibiteurs de BRAF n'a pas augmenté la formation de papillomes ou l'incidence de carcinomes épidermoïdes, soutenant la sécurité de l'activation localisée de MAPK dans le contexte d'une exposition topique contrôlée.

Produit de recherche

Le LUT017 est un inhibiteur de BRAF de recherche non approuvé, avec un poids moléculaire de 546,94 Daltons et une formule moléculaire C27H18ClF3N8. Le composé a été optimisé pour l'administration topique et formulé sous forme de gel à base aqueuse conçu pour favoriser la pénétration dermique tout en minimisant l'absorption systémique. La formulation contient du polyéthylène glycol 400, du Transcutol HP, du 2-propanol, de l'adipate de diisopropyle, de l'alcool benzylique, du polymère Carbopol 980 NF, de l'hydroxyde de sodium et de l'eau purifiée. Le gel a une consistance légèrement visqueuse, un pH d'environ 5 à 7, et est fourni en tubes de 50 grammes pour un usage clinique contrôlé. Le produit est stocké à température ambiante contrôlée et protégé de la lumière.

La stratégie de formulation a été conçue pour équilibrer la pénétration épidermique et l'activité pharmacodynamique locale tout en limitant l'exposition systémique, réduisant ainsi le risque de toxicités systémiques associées à la classe observées avec les inhibiteurs de BRAF oraux.

Sécurité et toxicologie non cliniques

Le LUT017 a subi un programme d'évaluation non clinique complet incluant des évaluations de toxicité dermique, de toxicologie systémique, de génotoxicité, de phototoxicité, d'irritation oculaire et de sécurité cardiovasculaire. Les études de toxicité dermique à doses répétées menées à la fois sur des modèles rongeurs et mini-porcs pendant des durées allant jusqu'à 56 jours n'ont montré aucune preuve de toxicité systémique des organes, aucune anomalie ECG cliniquement significative et aucune anomalie de laboratoire persistante. L'examen histopathologique n'a pas révélé de lésions organiques liées au traitement à des doses dépassant substantiellement les niveaux d'exposition clinique projetés. La dose sans effet indésirable observable (NOAEL) pour l'administration dermique a été établie à 5 mg/kg/jour chez les deux espèces.

Les études à doses répétées par voie orale ont démontré des modifications de laboratoire dépendantes de la dose mais réversibles à des expositions systémiques élevées, avec une NOAEL de 25 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces expositions dépassent celles anticipées suite à l'administration topique chez l'homme.

Les tests de génotoxicité se sont révélés négatifs dans les tests de mutation inverse bactérienne, les tests de micronoyaux in vitro, les études de micronoyaux in vivo et les tests comète. Les tests de phototoxicité in vitro et in vivo n'ont pas démontré de potentiel photoréactif à des concentrations cliniquement pertinentes. Les études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire chez des chiens beagle et des mini-porcs surveillés par télémétrie n'ont montré aucun allongement QT cliniquement significatif ni signal arythmogène.

Collectivement, ces données soutiennent l'initiation de l'évaluation clinique avec une surveillance appropriée et une escalade de doses prudente.

Conception de l'étude

Cette étude utilise une conception traditionnelle d'escalade de doses 3+3 sur trois cohortes séquentielles de concentration topique du gel LUT017 : 0,03 %, 0,1 % et 0,25 %. Entre douze et dix-huit sujets seront inclus en fonction de l'incidence des toxicités limitant la dose. Les décisions d'escalade de doses seront basées sur la survenue d'événements indésirables émergents du traitement répondant aux critères prédéfinis de toxicité limitant la dose dans les quatre semaines suivant la première administration. La dose maximale tolérée est définie comme le niveau de dose le plus élevé auquel pas plus d'un sujet sur six ne présente une toxicité limitant la dose.

L'inclusion dans chaque cohorte sera échelonnée pour permettre une évaluation adéquate de la sécurité avant l'administration aux participants suivants. Aucune escalade ou modification de dose intra-sujet n'est autorisée.

Périodes de l'étude

L'essai se compose de quatre phases séquentielles. Pendant la période de sélection, qui peut s'étendre jusqu'à 28 jours, les participants subissent des évaluations de base incluant un examen physique, des tests de laboratoire, un électrocardiogramme, une évaluation ophtalmologique et une documentation de la plaie.

Après la sélection, les participants entrent dans une période de pré-inclusion de 14 jours pendant laquelle une thérapie par compression standardisée et des soins de plaie optimisés sont administrés. Cette phase de pré-inclusion sert à confirmer la chronicité de la plaie dans des conditions de prise en charge contrôlées et à exclure les ulcères qui démontrent une cicatrisation substantielle avec la thérapie standard seule.

Les participants éligibles procèdent ensuite à la phase de traitement, pendant laquelle le gel LUT017 est appliqué une fois par semaine directement sur la plaie cible désignée pendant jusqu'à huit semaines ou jusqu'à ré-épithélialisation complète. L'application du médicament est effectuée en clinique par des investigateurs qualifiés pour assurer une administration standardisée et la compliance.

Après l'achèvement du traitement, les participants entrent dans une phase de suivi prolongé avec des visites survenant à trois mois et six mois après la première dose pour évaluer la durabilité de la réponse de la plaie et surveiller les événements indésirables différés. La participation totale du sujet est d'environ six mois et demi.

Surveillance de la sécurité

L'évaluation de la sécurité est l'objectif principal de cette étude. Les participants subissent des examens physiques en série, des évaluations des signes vitaux, des évaluations de laboratoire incluant une numération formule sanguine complète et un bilan métabolique complet, des électrocardiogrammes, et une surveillance systématique des événements indésirables tout au long des périodes de traitement et de suivi. Les événements indésirables sont classés en utilisant des critères de toxicité standard et évalués pour leur relation avec le médicament de l'étude.

Étant donné les effets de classe connus des inhibiteurs de BRAF systémiques, la surveillance dermatologique est accentuée. Les investigateurs évaluent le développement de kératocanthomes, de carcinomes épidermoïdes cutanés, de papillomes squameux, de réactions de photosensibilité, d'éruptions de type érythème noueux, de folliculites, de formation de kystes et d'autres lésions cutanées prolifératives. Les lésions suspectes sont évaluées et prises en charge selon la pratique clinique standard.

Des règles d'arrêt prédéfinies exigent une suspension temporaire de l'étude si des seuils de toxicité sévère ou inattendue sont atteints, incluant un décès lié au traitement ou plusieurs événements indésirables de grade 4 attribuables au médicament de l'étude.

Évaluation pharmacocinétique

Pour caractériser l'exposition systémique suite à l'administration topique, un échantillonnage pharmacocinétique plasmatique est effectué à des moments prédéterminés incluant avant la dose et une heure après la dose au Jour 0, et un échantillonnage avant la dose aux Jours 7, 14, 21 et 28. Ces données permettront d'estimer la concentration maximale, les niveaux résiduels et l'accumulation, et confirmeront si l'exposition systémique reste minimale comme anticipé sur la base de la modélisation non clinique.

Considérations statistiques

Cette étude de phase précoce n'est pas dimensionnée pour un test d'efficacité confirmatoire. Les données de sécurité seront résumées de manière descriptive. Les paramètres de cicatrisation des plaies, incluant la réduction de la surface de la plaie et les taux de ré-épithélialisation complète, seront analysés de manière descriptive et pourront être explorés en utilisant des méthodologies de temps jusqu'à l'événement telles que l'estimation de Kaplan-Meier. Aucun test d'hypothèse formel n'est prévu.

Considérations risque-bénéfice

Les risques potentiels du LUT017 topique incluent l'hyperprolifération cutanée localisée, les réactions dermatologiques inflammatoires et théoriquement des effets liés à une exposition systémique minime. Ces risques sont atténués par une escalade de doses prudente, une inclusion échelonnée, une surveillance intensive et des critères d'arrêt prédéfinis. Le bénéfice anticipé est l'accélération de la fermeture de la plaie et le rétablissement de l'intégrité épithéliale dans les plaies chroniques qui n'ont pas répondu à la thérapie standard.