Estudo de Fase 1 do Gel LUT017 para Avaliar a Segurança e a Cicatrização de Feridas em Adultos com Úlceras Venosas da Perna e Feridas Cutâneas Crónicas Não Cicatrizantes

Visão Geral do Estudo e Contexto Clínico

Este é um ensaio clínico de Fase 1, aberto e de escalonamento de dose, concebido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade biológica preliminar do gel LUT017 quando administrado topicamente a indivíduos com úlceras venosas da perna (UVP) e outras feridas cutâneas crónicas não cicatrizantes. O estudo representa a primeira investigação clínica do LUT017 no contexto de cicatrização cutânea comprometida e pretende estabelecer um perfil de segurança inicial, caracterizar a exposição sistémica após administração tópica e informar a seleção de doses para estudos controlados futuros.

As úlceras venosas da perna representam a manifestação clínica mais avançada da insuficiência venosa crónica e surgem como consequência de hipertensão venosa sustentada, disfunção microvascular, aprisionamento de leucócitos e sinalização inflamatória crónica nos membros inferiores. O ambiente da ferida resultante é caracterizado por ativação persistente de citocinas, atividade excessiva de metaloproteinases da matriz, responsividade comprometida dos fibroblastos e queratinócitos, stresse oxidativo e renovação alterada da matriz extracelular. Estes processos conduzem a migração epitelial retardada, reepitelização comprometida e cronicidade prolongada da ferida. Apesar da terapia de compressão otimizada e do tratamento local da ferida, uma proporção substancial das UVP não cicatriza dentro de prazos clinicamente aceitáveis. Atualmente, não existem agentes farmacológicos aprovados especificamente concebidos para ativar vias de sinalização regenerativas em leitos de feridas crónicas.

A hipótese terapêutica subjacente a este estudo é que a ativação localizada de vias regenerativas epidérmicas pode restaurar a capacidade proliferativa e migratória em feridas crónicas sem induzir toxicidade sistémica. O LUT017 foi desenvolvido para alcançar este objetivo através da ativação paradoxal da via das proteínas quinases ativadas por mitogénio (MAPK) em queratinócitos BRAF de tipo selvagem.

Racional Mecanístico

O LUT017 é um inibidor de pequena molécula do BRAF. Embora os inibidores do BRAF tenham sido originalmente desenvolvidos para suprimir mutações oncogénicas BRAF V600 no melanoma, demonstrou-se que em células que expressam BRAF de tipo selvagem, particularmente na presença de atividade RAS a montante, a inibição do BRAF pode induzir ativação paradoxal da sinalização MAPK a jusante. Este efeito ocorre através da dimerização da RAF e transativação da CRAF, levando a uma fosforilação da ERK aumentada. Nos queratinócitos epidérmicos, a ativação da ERK promove proliferação celular, reorganização do citoesqueleto, migração para o leito da ferida e restabelecimento da integridade da barreira epitelial.

Estudos pré-clínicos de cicatrização de feridas realizados em modelos murinos de feridas diabéticas e excisão demonstraram aceleração do fecho da ferida após administração tópica de um análogo do inibidor do BRAF intimamente relacionado com o LUT017. A avaliação histológica revelou números aumentados de queratinócitos positivos para ERK fosforilada e Ki67 nas margens da ferida, início mais precoce da reepitelização e migração aumentada da língua epitelial. Análises moleculares adicionais demonstraram ativação da sinalização Wnt/β-catenina e indução de neogênese folicular dentro dos leitos da ferida, sugerindo que a ativação paradoxal da MAPK pode induzir um fenótipo regenerativo em vez de simples hiperproliferação.

Importante, em modelos de carcinogénese cutânea em duas fases, a exposição tópica a doses regenerativas de inibidores do BRAF não aumentou a formação de papilomas ou a incidência de carcinoma de células escamosas, apoiando a segurança da ativação localizada da MAPK no contexto de exposição tópica controlada.

Produto em Investigação

O LUT017 é um inibidor do BRAF em investigação não aprovado com um peso molecular de 546,94 Daltons e fórmula molecular C27H18ClF3N8. O composto foi otimizado para administração tópica e formulado como um gel à base aquosa concebido para promover a penetração dérmica enquanto minimiza a absorção sistémica. A formulação contém polietilenoglicol 400, Transcutol HP, 2-propanol, adipato de diisopropilo, álcool benzílico, polímero Carbopol 980 NF, hidróxido de sódio e água purificada. O gel tem uma consistência ligeiramente viscosa, uma gama de pH de aproximadamente 5 a 7, e é fornecido em tubos de 50 gramas para uso clínico controlado. O produto é armazenado à temperatura ambiente controlada e protegido da luz.

A estratégia de formulação foi concebida para equilibrar a penetração epidérmica e a atividade farmacodinâmica local enquanto limita a exposição sistémica, reduzindo assim o risco de toxicidades sistémicas associadas à classe observadas com inibidores orais do BRAF.

Segurança e Toxicologia Não Clínica

O LUT017 passou por um programa de avaliação não clínica abrangente, incluindo avaliações de toxicidade dérmica, toxicologia sistémica, genotoxicidade, fototoxicidade, irritação ocular e segurança cardiovascular. Estudos de toxicidade dérmica de dose repetida realizados em modelos de roedores e miniporcos por durações até 56 dias não demonstraram evidência de toxicidade orgânica sistémica, anormalidades clinicamente significativas no ECG ou anormalidades laboratoriais persistentes. O exame histopatológico não revelou dano orgânico relacionado com o tratamento a doses que excedem substancialmente os níveis de exposição clínica projetados. O nível sem efeito adverso observado (NOAEL) para administração dérmica foi estabelecido em 5 mg/kg/dia em ambas as espécies.

Estudos de dose repetida oral demonstraram alterações laboratoriais dose-dependentes mas reversíveis a exposições sistémicas elevadas, com um NOAEL de 25 mg/kg/dia em animais fêmeas. Estas exposições excedem as antecipadas após administração tópica em humanos.

Os testes de genotoxicidade foram negativos em ensaios de mutação reversa bacteriana, testes de micronúcleo in vitro, estudos de micronúcleo in vivo e ensaios cometa. Os testes de fototoxicidade in vitro e in vivo não demonstraram potencial fotorreativo a concentrações clinicamente relevantes. Estudos de farmacologia de segurança cardiovascular em cães beagle e miniporcos monitorizados por telemetria não demonstraram prolongamento clinicamente significativo do QT ou sinal arritmogénico.

Coletivamente, estes dados apoiam o início da avaliação clínica com monitorização adequada e escalonamento de dose conservador.

Desenho do Estudo

Este estudo emprega um desenho tradicional de escalonamento de dose 3+3 através de três coortes sequenciais de concentração tópica do gel LUT017: 0,03%, 0,1% e 0,25%. Entre doze e dezoito indivíduos serão inscritos dependendo da incidência de toxicidades limitantes de dose. As decisões de escalonamento de dose basear-se-ão na ocorrência de eventos adversos emergentes do tratamento que cumpram critérios de toxicidade limitante de dose pré-definidos dentro de quatro semanas após a primeira administração. A dose máxima tolerada é definida como o nível de dose mais elevado no qual não mais do que um de seis indivíduos experimenta uma toxicidade limitante de dose.

A inscrição dentro de cada coorte será escalonada para permitir avaliação de segurança adequada antes de administrar a dose a participantes subsequentes. Não é permitido escalonamento ou modificação de dose intra-indivíduo.

Períodos do Estudo

O ensaio consiste em quatro fases sequenciais. Durante o período de rastreio, que pode estender-se até 28 dias, os participantes são submetidos a avaliações basais, incluindo exame físico, testes laboratoriais, eletrocardiografia, avaliação oftalmológica e documentação da ferida.

Após o rastreio, os participantes entram num período de run-in de 14 dias durante o qual é administrada terapia de compressão padronizada e cuidados otimizados da ferida. Esta fase de run-in serve para confirmar a cronicidade da ferida sob condições de gestão controlada e para excluir úlceras que demonstrem cicatrização substancial apenas com terapia padrão.

Os participantes elegíveis procedem então à fase de tratamento, durante a qual o gel LUT017 é aplicado uma vez por semana diretamente na ferida alvo designada por até oito semanas ou até reepitelização completa. A aplicação do fármaco é realizada na clínica por investigadores qualificados para garantir administração padronizada e conformidade.

Após conclusão do tratamento, os participantes entram numa fase de seguimento prolongado com visitas ocorrendo aos três meses e seis meses após a primeira dose para avaliar a durabilidade da resposta da ferida e monitorizar eventos adversos tardios. A participação total do indivíduo é aproximadamente seis meses e meio.

Monitorização de Segurança

A avaliação de segurança é o objetivo primário deste estudo. Os participantes são submetidos a exames físicos seriados, avaliações de sinais vitais, avaliações laboratoriais incluindo hemograma completo e painel metabólico abrangente, eletrocardiogramas e monitorização sistemática de eventos adversos ao longo dos períodos de tratamento e seguimento. Os eventos adversos são graduados usando critérios de toxicidade padrão e avaliados quanto à relação com o fármaco do estudo.

Dados os efeitos de classe conhecidos dos inibidores sistémicos do BRAF, a monitorização dermatológica é enfatizada. Os investigadores avaliam o desenvolvimento de ceratoacantomas, carcinoma de células escamosas cutâneo, papilomas escamosos, reações de fotossensibilidade, erupções semelhantes a eritema nodoso, foliculite, formação de quistos e outras lesões cutâneas proliferativas. Lesões suspeitas são avaliadas e geridas de acordo com a prática clínica padrão.

Regras de paragem pré-definidas exigem suspensão temporária do estudo se limiares de toxicidade grave ou inesperada forem atingidos, incluindo morte relacionada com o tratamento ou múltiplos eventos adversos grau 4 atribuíveis ao fármaco do estudo.

Avaliação Farmacocinética

Para caracterizar a exposição sistémica após administração tópica, a amostragem farmacocinética plasmática é realizada em pontos de tempo pré-especificados, incluindo pré-dose e uma hora pós-dose no Dia 0, e amostragem pré-dose nos Dias 7, 14, 21 e 28. Estes dados permitirão estimar a concentração de pico, níveis de vale e acumulação, e confirmarão se a exposição sistémica permanece mínima como antecipado com base na modelação não clínica.

Considerações Estatísticas

Este estudo de fase inicial não tem poder para teste de eficácia confirmatório. Os dados de segurança serão sumarizados descritivamente. Parâmetros de cicatrização de feridas, incluindo redução na área da ferida e taxas de reepitelização completa, serão analisados descritivamente e podem ser explorados usando metodologias de tempo até evento, como estimativa de Kaplan-Meier. Nenhum teste de hipótese formal está planeado.

Considerações Risco-Benefício

Os riscos potenciais do LUT017 tópico incluem hiperproliferação cutânea localizada, reações dermatológicas inflamatórias e, teoricamente, efeitos mínimos relacionados com exposição sistémica. Estes riscos são mitigados através de escalonamento de dose conservador, inscrição escalonada, monitorização intensiva e critérios de paragem pré-definidos. O benefício antecipado é a aceleração do fecho da ferida e restauração da integridade epitelial em feridas crónicas que não responderam à terapia padrão.