Fase 1-studie af LUT017-gel til evaluering af sikkerhed og sårheling hos voksne med venøse bensår og kroniske ikke-helede hudskader

Studieoversigt og klinisk kontekst

Dette er et fase 1, åbent, dosiseskaleringsklinisk forsøg designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløbige biologiske aktivitet af LUT017 gel, når det påføres topikalt til patienter med venøse bensår (VLU'er) og andre kroniske ikke-helede kutane sår. Studiet repræsenterer den første kliniske undersøgelse af LUT017 i forbindelse med nedsat kutansårheling og har til formål at etablere en indledende sikkerhedsprofil, karakterisere systemisk eksponering efter topikal administration og informere dosisvalg for fremtidige kontrollerede studier.

Venøse bensår repræsenterer den mest avancerede kliniske manifestation af kronisk venøs insufficiens og opstår som en konsekvens af vedvarende venøs hypertension, mikrovaskulær dysfunktion, leukocytfængsel og kronisk inflammatorisk signalering i de nedre ekstremiteter. Det resulterende sår-miljø er karakteriseret ved vedvarende cytokinaktivering, overdreven matrix metalloproteinase-aktivitet, nedsat fibroblast- og keratinocytrespons, oxidativ stress og ændret ekstracellulær matrix omsætning. Disse processer fører til forsinket epitel migration, nedsat re-epitelisering og forlænget sårkronicitet. På trods af optimeret kompressionsterapi og lokal sårbehandling, svigter en betydelig andel af VLU'er med at hele inden for klinisk acceptable tidsrammer. Der er i øjeblikket ingen godkendte farmakologiske midler specifikt designet til at aktivere regenerative signalveje i kroniske sår.

Den terapeutiske hypotese bag dette studie er, at lokaliseret aktivering af epidermale regenerative signalveje kan genskabe proliferativ og migratorisk kapacitet i kroniske sår uden at inducere systemisk toksicitet. LUT017 er blevet udviklet til at opnå dette mål gennem paradoksal aktivering af mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK)-vejen i BRAF wild-type keratinocytter.

Mekanistisk rational

LUT017 er en lille-molekyle BRAF-hæmmer. Selvom BRAF-hæmmere oprindeligt blev udviklet til at undertrykke oncogene BRAF V600-mutationer i melanoma, er det blevet påvist, at i celler der udtrykker wild-type BRAF, især i nærværelse af upstream RAS-aktivitet, kan hæmning af BRAF inducere paradoksal aktivering af downstream MAPK-signalering. Denne effekt opstår gennem RAF-dimerisering og CRAF-transaktivering, hvilket fører til forøget ERK-fosforylering. I epidermale keratinocytter fremmer ERK-aktivering cellulær proliferation, cytoskelet omorganisering, migration ind i sårlejet og genskabelse af epitelbarriereintegritet.

Prekliniske sårhelingsstudier udført i diabetiske og excisions-sår musemodeller demonstrerede accelereret sårlukning efter topikal administration af en BRAF-hæmmer analog tæt relateret til LUT017. Histologisk evaluering viste øgede antal af fosforyleret ERK-positive og Ki67-positive keratinocytter ved sårrander, tidligere indtræden af re-epitelisering og forbedret epiteltunge migration. Yderligere molekylære analyser demonstrerede aktivering af Wnt/β-catenin-signalering og induktion af follikulær neogenese indenfor sårlejer, hvilket antyder at paradoksal MAPK-aktivering kan inducere en regenerativ fenotype snarere end simpel hyperproliferation.

Vigtigst, i to-trins hudcarcinogenesemodeller, øgede topikal eksponering for regenerative doser af BRAF-hæmmere ikke papillomdannelse eller pladecellecarcinom incidens, hvilket understøtter sikkerheden af lokaliseret MAPK-aktivering i forbindelse med kontrolleret topikal eksponering.

Undersøgelsesprodukt

LUT017 er en ikke-godkendt undersøgelsesmæssig BRAF-hæmmer med en molekylvægt på 546,94 Dalton og molekylær formel C27H18ClF3N8. Forbindelsen er blevet optimeret til topikal administration og formuleret som en vandbaseret gel designet til at fremme dermal penetration mens systemisk absorption minimeres. Formuleringen indeholder polyethylenglycol 400, Transcutol HP, 2-propanol, diisopropyladipat, benzylalkohol, Carbopol 980 NF polymer, natriumhydroxid og purificeret vand. Gellet har en let viskøs konsistens, et pH-interval på cirka 5 til 7, og leveres i 50-gram tuber til kontrolleret klinisk brug. Produktet opbevares ved kontrolleret stuetemperatur og beskyttes mod lys.

Formuleringsstrategien var designet til at balancere epidermal penetration og lokal farmakodynamisk aktivitet mens systemisk eksponering begrænses, hvilket reducerer risikoen for klasse-associerede systemiske toksiciteter observeret med orale BRAF-hæmmere.

Preklinisk sikkerhed og toksikologi

LUT017 har gennemgået et omfattende preklinisk evalueringsprogram inklusive dermal toksicitet, systemisk toksikologi, genotoksicitet, fototoksicitet, okulær irritation og kardiovaskulær sikkerhedsvurdering. Gentaget-dosis dermal toksicitetsstudier udført i både gnaver- og minigrisemodeller i op til 56 dage demonstrerede ingen evidens for systemisk organtoksicitet, ingen klinisk signifikante EKG-abnormaliteter og ingen vedvarende laboratorieabnormaliteter. Histopatologisk undersøgelse afslørede ikke behandlingsrelateret organskade ved doser væsentligt over projektede kliniske eksponeringsniveauer. Det ikke-observerede uønskede effektniveau (NOAEL) for dermal administration blev etableret til 5 mg/kg/dag i begge arter.

Orale gentaget-dosis studier demonstrerede dosisafhængige men reversible laboratorieændringer ved høje systemiske eksponeringer, med en NOAEL på 25 mg/kg/dag i hun-dyr. Disse eksponeringer overstiger dem forventet efter topikal administration hos mennesker.

Genotoksicitetstestning var negativ i bakteriel revers mutationsassay, in vitro mikrokernetestning, in vivo mikrokernestudier og kometassay. Fototoksicitetstestning in vitro og in vivo demonstrerede ikke fotoreaktiv potentiale ved klinisk relevante koncentrationer. Kardiovaskulær sikkerhedsfarmakologistudier i beagle-hunde og telemetrimonitorerede minigrise demonstrerede ingen klinisk meningsfuld QT-forlængelse eller arytmogen signal.

Samlet set understøtter disse data initiering af klinisk evaluering med passende monitorering og konservativ dosiseskalering.

Studiedesign

Dette studie anvender et traditionelt 3+3 dosiseskaleringsdesign på tværs af tre sekventielle topikale koncentrationskohorter af LUT017 gel: 0,03%, 0,1% og 0,25%. Mellem tolv og atten patienter vil blive inkluderet afhængigt af incidensen af dosisbegrænsende toksiciteter. Dosiseskaleringsbeslutninger vil være baseret på forekomsten af behandlingsfremkomne bivirkninger der opfylder foruddefinerede dosisbegrænsende toksicitetskriterier inden for fire uger efter første administration. Den maksimalt tolererede dosis defineres som det højeste dosisniveau hvor ikke mere end en ud af seks patienter oplever en dosisbegrænsende toksicitet.

Inkludering inden for hver kohorte vil være forskudt for at tillade tilstrækkelig sikkerhedsevaluering før dosering af efterfølgende deltagere. Intra-patient dosiseskalering eller -modifikation er ikke tilladt.

Studieperioder

Forsøget består af fire sekventielle faser. Under screeningsperioden, som kan strække sig op til 28 dage, gennemgår deltagerne baselinevurderinger inklusive fysisk undersøgelse, laboratorietestning, elektrokardiografi, oftalmologisk evaluering og sårdokumentation.

Efter screening indtræder deltagerne i en 14-dages run-in periode hvor standardiseret kompressionsterapi og optimeret sårpleje administreres. Denne run-in fase tjener til at bekræfte sårkronicitet under kontrollerede behandlingsbetingelser og til at ekskludere sår der demonstrerer betydelig healing med standardterapi alene.

Kvalificerede deltagere fortsætter derefter til behandlingsfasen, hvor LUT017 gel påføres en gang ugentligt direkte til det udpegede mål-sår i op til otte uger eller indtil fuldstændig re-epitelisering. Lægemiddelapplikation udføres på klinik af kvalificerede undersøgere for at sikre standardiseret administration og compliance.

Efter afslutning af behandling indtræder deltagerne i en forlænget opfølgningsfase med besøg der finder sted tre måneder og seks måneder efter første dosis for at vurdere holdbarhed af sårrespons og monitorere for forsinkede bivirkninger. Total patientdeltagelse er cirka seks et halvt måned.

Sikkerhedsmonitorering

Sikkerhedsevaluering er det primære formål med dette studie. Deltagere gennemgår serielle fysiske undersøgelser, vitale tegn vurderinger, laboratorievurderinger inklusive komplet blodtælling og omfattende metabolisk panel, elektrokardiogrammer og systematisk bivirkningsmonitorering gennem behandlings- og opfølgningsperioderne. Bivirkninger gradueres ved brug af standard toksicitetskriterier og vurderes for relation til studielægemidlet.

Givet de kendte klasseeffekter af systemiske BRAF-hæmmere, er dermatologisk monitorering fremhævet. Undersøgere vurderer for udvikling af keratoakanthomer, kutane pladecellecarcinomer, squamøse papillomer, fotosensitivitetsreaktioner, erythema nodosum-lignende udslæt, follikulitis, cystedannelse og andre proliferative kutane læsioner. Mistænkelige læsioner evalueres og håndteres i henhold til standard klinisk praksis.

Foruddefinerede stopregler kræver midlertidig studiestop hvis alvorlige eller uventede toksicitetstrøskler nås, inklusive behandlingsrelateret død eller multiple grad 4 bivirkninger tilskrevet studielægemidlet.

Farmakokinetisk vurdering

For at karakterisere systemisk eksponering efter topikal administration udføres plasma farmakokinetisk prøvetagning på forudbestemte tidspunkter inklusive pre-dose og en time post-dose på Dag 0, og pre-dose prøvetagning på Dag 7, 14, 21 og 28. Disse data vil tillade estimering af toppekoncentration, bundniveauer og akkumulation, og vil bekræfte om systemisk eksponering forbliver minimal som forventet baseret på preklinisk modellering.

Statistiske overvejelser

Dette tidlige-fase studie er ikke dimensioneret til bekræftende effekttestning. Sikkerhedsdata vil blive opsummeret deskriptivt. Sårhelingsparametre, inklusive reduktion i sår-areal og komplet re-epiteliseringsrater, vil blive analyseret deskriptivt og kan udforskes ved brug af tid-til-hændelse metodologier såsom Kaplan-Meier estimering. Ingen formel hypotesetestning er planlagt.

Risiko-fordels overvejelser

De potentielle risici ved topikal LUT017 inkluderer lokaliseret kutane hyperproliferation, inflammatoriske dermatologiske reaktioner og teoretisk minimale systemisk eksponeringsrelaterede effekter. Disse risici afbødes gennem konservativ dosiseskalering, forskudt inkludering, intensiv monitorering og foruddefinerede stopkriterier. Den forventede fordel er acceleration af sårlukning og genskabelse af epitelintegritet i kroniske sår der har svigtet i respons til standardterapi.