Fas 1-studie av LUT017-gel för att utvärdera säkerhet och läkning av sår hos vuxna med venösa bensår och kroniska hudskador som inte läker

Studieöversikt och klinisk kontext

Detta är en fas 1, öppen, doseskalering klinisk studie utformad för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär biologisk aktivitet av LUT017-gel när den appliceras lokalt på patienter med venösa bensår (VLU) och andra kroniska läkande hudskador. Studien representerar den första kliniska undersökningen av LUT017 i sammanhanget av försämrad läkning av hudskador och är avsedd att fastställa en initial säkerhetsprofil, karakterisera systemisk exponering efter lokal applicering och informera om dosval för framtida kontrollerade studier.

Venösa bensår representerar den mest avancerade kliniska manifestationen av kronisk venös insufficiens och uppstår som en följd av ihållande venös hypertension, mikrovaskulär dysfunktion, fångande av leukocyter och kronisk inflammatorisk signalering i nedre extremiteterna. Den resulterande sår miljön karakteriseras av ihållande cytokinaktivering, överdriven matrix metalloproteinase-aktivitet, försämrad fibroblast- och keratinocytrespons, oxidativ stress och förändrad extracellulär matrixomsättning. Dessa processer leder till fördröjd epitelmigration, försämrad re-epitelisering och förlängd sårkronisitet. Trots optimerad kompressionsterapi och lokal sårbehandling misslyckas en betydande andel VLU att läka inom kliniskt acceptabla tidsramar. Det finns för närvarande inga godkända farmakologiska medel specifikt utformade för att aktivera regenerativa signalvägar i kroniska sårbäddar.

Den terapeutiska hypotesen som ligger till grund för denna studie är att lokal aktivering av epidermala regenerativa vägar kan återställa proliferativ och migratorisk kapacitet i kroniska sår utan att inducera systemisk toxicitet. LUT017 har utvecklats för att uppnå detta mål genom paradoxal aktivering av mitogen-aktiverat proteinkinase (MAPK)-vägen i BRAF vildtyp keratinocyter.

Mekanistisk motivering

LUT017 är en småmolekylär hämmare av BRAF. Även om BRAF-hämmare ursprungligen utvecklades för att undertrycka onkogena BRAF V600-mutationer i melanom har det visats att i celler som uttrycker vildtyp BRAF, särskilt i närvaro av uppströms RAS-aktivitet, kan hämmning av BRAF inducera paradoxal aktivering av nedströms MAPK-signalering. Denna effekt uppstår genom RAF-dimerisering och CRAF-transaktivering, vilket leder till förstärkt ERK-fosforylering. I epidermala keratinocyter främjar ERK-aktivering cellulär proliferation, cytoskelettell omorganisation, migration in i sårbädden och återupprättande av epitelbarriärintegritet.

Prekliniska läkningsstudier utförda i diabetiska och exci sår musmodeller visade accelererad sårläkning efter lokal applicering av en BRAF-hämmare analog nära relaterad till LUT017. Histologisk utvärdering avslöjade ökade antal fosforylerade ERK-positiva och Ki67-positiva keratinocyter vid sårkanterna, tidigare början av re-epitelisering och förbättrad epitel tunga migration. Ytterligare molekylära analyser visade aktivering av Wnt/β-catenin-signalering och induktion av follikulär neogenes i sårbäddar, vilket antyder att paradoxal MAPK-aktivering kan inducera en regenerativ fenotyp snarare än enkel hyperproliferation.

Viktigt är att i tvåstegs hudcancerogenes modeller ökade lokal exponering för regenerativa doser av BRAF-hämmare inte papillom bildning eller skivepitelcancer incidens, vilket stödjer säkerheten för lokal MAPK-aktivering inom ramen för kontrollerad lokal exponering.

Forskningsprodukt

LUT017 är en icke-godkänd forsknings BRAF-hämmare med en molekylvikt på 546.94 Dalton och molekylformel C27H18ClF3N8. Föreningen har optimerats för lokal applicering och formulerats som en vattenbaserad gel utformad för att främja dermal penetration samtidigt som systemisk absorption minimeras. Formuleringen innehåller polyetylen glycol 400, Transcutol HP, 2-propanol, diisopropyl adipate, bensylalkohol, Carbopol 980 NF polymer, natriumhydroxid och renat vatten. Gelen har en något viskös konsistens, ett pH-intervall på ungefär 5 till 7, och levereras i 50-grams tuber för kontrollerad klinisk användning. Produkten förvaras vid kontrollerad rumstemperatur och skyddas från ljus.

Formuleringsstrategin utformades för att balansera epidermal penetration och lokal farmakodynamisk aktivitet samtidigt som systemisk exponering begränsas, vilket minskar risken för klassassocierade systemiska toxiciteter observerade med orala BRAF-hämmare.

Icke-klinisk säkerhet och toxikologi

LUT017 har genomgått ett omfattande icke-kliniskt utvärderingsprogram inklusive dermal toxicitet, systemisk toxikologi, genotoxicitet, fototoxicitet, okulär irritation och kardiovaskulära säkerhetsbedömningar. Upprepad dos dermal toxicitetsstudier utförda i både gnagare och minigris modeller för upp till 56 dagar visade inga bevis för systemisk organ toxicitet, inga kliniskt signifikanta EKG-abnormaliteter och inga ihållande laboratorieabnormaliteter. Histopatologisk undersökning avslöjade ingen behandlingsrelaterad organskada vid doser som avsevärt överstiger förväntade kliniska exponeringsnivåer. Den högsta dosen utan observerad skadlig effekt (NOAEL) för dermal administrering fastställdes till 5 mg/kg/dag i båda arterna.

Orala upprepade dosstudier visade dosberoende men reversibla laboratorieförändringar vid höga systemiska exponeringar, med en NOAEL på 25 mg/kg/dag hos honliga djur. Dessa exponeringar överstiger de som förväntas efter lokal applicering hos människor.

Genotoxicitetstestning var negativ i bakteriella omvända mutationsförsök, in vitro mikronukleustest, in vivo mikronukleusstudier och kometförsök. Fototoxicitetstestning in vitro och in vivo visade inget fotoreaktivt potential vid kliniskt relevanta koncentrationer. Kardiovaskulära säkerhetsfarmacologiska studier i beaglehundar och telemetrimonitorerade minigrisar visade ingen kliniskt meningsfull QT-förlängning eller arytmogen signal.

Sammanfattningsvis stöder dessa data initiering av klinisk utvärdering med lämplig övervakning och konservativ doseskalering.

Studiedesign

Denna studie använder en traditionell 3+3 doseskaleringsdesign över tre sekventiella lokala koncentrationskohorter av LUT017-gel: 0,03%, 0,1% och 0,25%. Mellan tolv och arton patienter kommer att rekryteras beroende på incidens av dosbegränsande toxiciteter. Beslut om doseskalering kommer att baseras på förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar som uppfyller fördefinierade dosbegränsande toxicitetskriterier inom fyra veckor efter första administrering. Den maximalt tolererade dosen definieras som den högsta dosnivån vid vilken inte mer än en av sex patienter upplever en dosbegränsande toxicitet.

Rekrytering inom varje kohort kommer att ske stegvis för att tillåta adekvat säkerhetsutvärdering innan efterföljande deltagare doseras. Ingen intra-individuell doseskalering eller modifiering är tillåten.

Studieperioder

Försöket består av fyra sekventiella faser. Under screeningperioden, som kan sträcka sig upp till 28 dagar, genomgår deltagare baslinjeutvärderingar inklusive fysisk undersökning, laboratorietestning, elektrokardiografi, oftalmologisk utvärdering och sårdokumentation.

Efter screening går deltagarna in i en 14-dagars run-in-period under vilken standardiserad kompressionsterapi och optimerad sårvård administreras. Denna run-in-fas tjänar till att bekräfta sårkronisitet under kontrollerade hanteringsförhållanden och utesluta sår som visar betydande läkning med endast standardterapi.

Behöriga deltagare fortsätter sedan till behandlingsfasen, under vilken LUT017-gel appliceras en gång i veckan direkt på det utsedda målsåret i upp till åtta veckor eller tills fullständig re-epitelisering. Läkemedelsapplicering utförs på kliniken av kvalificerade forskare för att säkerställa standardiserad administrering och efterlevnad.

Efter behandlingsslutförande går deltagarna in i en utökad uppföljningsfas med besök vid tre månader och sex månader efter första dos för att bedöma varaktighet av sårrespons och övervaka fördröjda biverkningar. Total deltagartid är ungefär sex och en halv månad.

Säkerhetsövervakning

Säkerhetsutvärdering är det primära målet med denna studie. Deltagare genomgår seriella fysiska undersökningar, vitalteckenbedömningar, laboratorieutvärderingar inklusive fullständigt blodstatus och omfattande metabola panel, elektrokardiogram och systematisk biverkningsovervakning under hela behandlings- och uppföljningsperioderna. Biverkningar graderas med standard toxicitetskriterier och bedöms för relation till studieläkemedel.

Med tanke på de kända klasserfekterna av systemiska BRAF-hämmare betonas dermatologisk övervakning. Forskare bedömer utveckling av keratoakanthom, kutana skivepitelcancer, skivepitelpapillom, fotokänslighetsreaktioner, erythema nodosum-lika utslag, follikulit, cystbildning och andra proliferativa hudförändringar. Misstänkta förändringar utvärderas och hanteras enligt standard klinisk praxis.

Fördefinierade stoppregler kräver tillfällig studiestopp om allvarliga eller oväntade toxicitetströsklar nås, inklusive behandlingsrelaterad död eller flera grad 4 biverkningar som tillskrivs studieläkemedel.

Farmakokinetisk bedömning

För att karakterisera systemisk exponering efter lokal applicering utförs plasma farmakokinetisk provtagning vid förutbestämda tidpunkter inklusive före dos och en timme efter dos på Dag 0, och före dos provtagning på Dag 7, 14, 21 och 28. Dessa data kommer att tillåta uppskattning av toppkoncentration, lågnivåer och ackumulering, och kommer att bekräfta om systemisk exponering förblir minimal som förväntat baserat på icke-klinisk modellering.

Statistiska överväganden

Denna tidigfasstudie är inte dimensionerad för bekräftande effektutvärdering. Säkerhetsdata kommer att sammanfattas deskriptivt. Sårläkningsparametrar, inklusive minskning av sår area och fullständig re-epiteliseringshastigheter, kommer att analyseras deskriptivt och kan undersökas med tid-till-händelsemetodologier som Kaplan-Meier-estimering. Ingen formell hypotesprövning är planerad.

Risk-fördel överväganden

De potentiella riskerna med lokal LUT017 inkluderar lokaliserad kutana hyperproliferation, inflammatoriska dermatologiska reaktioner och teoretiskt minimala systemiska exponeringsrelaterade effekter. Dessa risker mildras genom konservativ doseskalering, stegvis rekrytering, intensiv övervakning och fördefinierade stoppkriterier. Den förväntade fördelen är acceleration av sårläkning och återställning av epitelintegritet i kroniska sår som inte har svarat på standardterapi.