Fase 1-studie av LUT017 gel for å vurdere sikkerhet og sårheling hos voksne med venøse bensår og kroniske ikke-helende hudskader

Studieoversikt og klinisk kontekst

Dette er en fase 1, åpen, dose-eskalerings klinisk studie designet for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og foreløpig biologisk aktivitet av LUT017-gel når det påføres lokalt på pasienter med venøse bensår (VLUer) og andre kroniske ikke-hellende kutane sår. Studien representerer den første kliniske undersøkelsen av LUT017 i sammenheng med nedsatt kutansårheling og er ment å etablere en innledende sikkerhetsprofil, karakterisere systemisk eksponering etter lokal administrering, og informere dosevalg for fremtidige kontrollerte studier.

Venøse bensår representerer den mest avanserte kliniske manifestasjonen av kronisk venøs insuffisiens og oppstår som en konsekvens av vedvarende venøs hypertensjon, mikrovaskulær dysfunksjon, leukocyttfangst og kronisk inflammatorisk signalering i de nedre ekstremitetene. Det resulterende sårmiljøet er karakterisert ved vedvarende cytokinaktivering, overdreven matriks metalloproteinase-aktivitet, nedsatt fibroblast- og keratinocyttrespons, oksidativt stress og endret ekstracellulær matriks-omsetning. Disse prosessene fører til forsinket epitel migrasjon, nedsatt re-epitelisering og forlenget sårkronisitet. Til tross for optimal kompresjonsterapi og lokal sårbehandling, mislykkes en betydelig andel VLUer med å hele innen klinisk akseptable tidsrammer. Det er for tiden ingen godkjente farmakologiske midler spesielt designet for å aktivere regenererende signaleringsveier i kroniske sår.

Den terapeutiske hypotesen som ligger til grunn for denne studien er at lokal aktivering av epidermale regenererende veier kan gjenopprette proliferativ og migratorisk kapasitet i kroniske sår uten å indusere systemisk toksisitet. LUT017 er utviklet for å oppnå dette målet gjennom paradoksal aktivering av mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK)-veien i BRAF villtype keratinocytter.

Mekanistisk rasjonalitet

LUT017 er en småmolekylær inhibitor av BRAF. Selv om BRAF-inhibitorer opprinnelig ble utviklet for å undertrykke onkogene BRAF V600-mutasjoner i melanom, har det blitt påvist at i celler som uttrykker villtype BRAF, spesielt i nærvær av oppstrøms RAS-aktivitet, kan inhibisjon av BRAF indusere paradoksal aktivering av nedstrøms MAPK-signalering. Denne effekten oppstår gjennom RAF-dimerisering og CRAF-transaktivering, noe som fører til forbedret ERK-fosforylering. I epidermale keratinocytter fremmer ERK-aktivering cellulær proliferasjon, cytoskelettreorganisering, migrasjon inn i sårbunnen og gjenetablering av epitelbarriereintegritet.

Prekliniske sårhelingsstudier utført i diabetiske og eksisjonssår musemodeller demonstrerte akselerert sårlukning etter lokal administrering av en BRAF-inhibitor analog nært beslektet med LUT017. Histologisk evaluering avslørte økt antall fosforylert ERK-positive og Ki67-positive keratinocytter ved sårkantene, tidligere start av re-epitelisering og forbedret epiteltungemigrasjon. Ytterligere molekylære analyser demonstrerte aktivering av Wnt/β-catenin-signalering og induksjon av follikulær neogenese innenfor sårbunner, noe som antyder at paradoksal MAPK-aktivering kan indusere en regenerativ fenotype snarere enn enkel hyperproliferasjon.

Viktig er det at i to-trinns hudkarsinogenese-modeller, økte ikke lokal eksponering for regenererende doser av BRAF-inhibitorer papillomdannelse eller forekomst av planocellulært karsinom, noe som støtter sikkerheten ved lokal MAPK-aktivering innenfor rammen av kontrollert lokal eksponering.

Undersøkelsesprodukt

LUT017 er en ikke-godkjent undersøkelses-BRAF-inhibitor med en molekylvekt på 546,94 Dalton og molekylformel C27H18ClF3N8. Forbindelsen er optimalisert for lokal administrering og formulert som en vannbasert gel designet for å fremme dermal penetrering samtidig som systemisk absorpsjon minimeres. Formuleringen inneholder polyetylen glykol 400, Transcutol HP, 2-propanol, diisopropyl adipat, benzylalkohol, Carbopol 980 NF polymer, natriumhydroksid og renset vann. Gelen har en lett viskøs konsistens, en pH-rekke på omtrent 5 til 7, og leveres i 50-gram tuber for kontrollert klinisk bruk. Produktet oppbevares ved kontrollert romtemperatur og beskyttet mot lys.

Formuleringsstrategien ble designet for å balansere epidermal penetrering og lokal farmakodynamisk aktivitet samtidig som systemisk eksponering begrenses, og derved redusere risikoen for klasse-assosierte systemiske toksisiteter observert med orale BRAF-inhibitorer.

Ikke-klinisk sikkerhet og toksikologi

LUT017 har gjennomgått et omfattende ikke-klinisk evalueringsprogram inkludert dermal toksisitet, systemisk toksikologi, genotoksisitet, fototoksisitet, øyeirritasjon og kardiovaskulære sikkerhetsvurderinger. Gjentatt-dose dermal toksisitetsstudier utført i både gnager- og minigrisemodeller i opptil 56 dager viste ingen bevis for systemisk organtoksisitet, ingen klinisk signifikante EKG-abnormaliteter og ingen vedvarende laboratorieabnormaliteter. Histopatologisk undersøkelse avslørte ikke behandlingsrelatert organskade ved doser betydelig over prosjekterte kliniske eksponeringsnivåer. Det ikke-observerbare uønsket effektnivået (NOAEL) for dermal administrering ble etablert til 5 mg/kg/dag i begge arter.

Orale gjentatt-dose studier demonstrerte doseavhengige men reversible laboratorieendringer ved høye systemiske eksponeringer, med en NOAEL på 25 mg/kg/dag hos hunndyr. Disse eksponeringene overstiger de som forventes etter lokal administrering hos mennesker.

Genotoksisitetstesting var negativ i bakterielle reversmutasjonsassays, in vitro mikronukleustesting, in vivo mikronukleusstudier og kometassays. Fototoksisitetstesting in vitro og in vivo demonstrerte ikke fotoreaktivt potensial ved klinisk relevante konsentrasjoner. Kardiovaskulære sikkerhetsfarmakologistudier i beaglehunder og telemetriovervåkede minigriser demonstrerte ingen klinisk meningsfull QT-forlengelse eller arytmogen signal.

Samlet sett støtter disse data initiering av klinisk evaluering med passende overvåkning og konservativ dose-eskalering.

Studiedesign

Denne studien benytter et tradisjonelt 3+3 dose-eskaleringsdesign over tre sekvensielle lokale konsentrasjonskohorter av LUT017-gel: 0,03%, 0,1% og 0,25%. Mellom tolv og atten deltakere vil bli inkludert avhengig av forekomsten av dosebegrensende toksisiteter. Dose-eskaleringsbeslutninger vil baseres på forekomsten av behandlingsfremkomne bivirkninger som oppfyller forhåndsdefinerte dosebegrensende toksisitetskriterier innen fire uker etter første administrering. Den maksimalt tolererte dosen er definert som det høyeste dosenivået der ikke mer enn én av seks deltakere opplever en dosebegrensende toksisitet.

Inkludering innen hver kohort vil være forsinket for å tillate tilstrekkelig sikkerhetsevaluering før dosering av påfølgende deltakere. Ingen intra-subjekt dose-eskalering eller modifikasjon er tillatt.

Studieperioder

Forsøket består av fire sekvensielle faser. I løpet av screeningsperioden, som kan vare opp til 28 dager, gjennomgår deltakere basislinjevurderinger inkludert fysisk undersøkelse, laboratorietesting, elektrokardiografi, oftalmologisk evaluering og sårdokumentasjon.

Etter screening går deltakerne inn i en 14-dagers innkjøringsperiode der standardisert kompresjonsterapi og optimalisert sårbehandling administreres. Denne innkjøringsfasen tjener til å bekrefte sårkronisitet under kontrollerte behandlingsforhold og å ekskludere sår som viser betydelig heling med standardterapi alene.

Kvalifiserte deltakere fortsetter deretter til behandlingsfasen, der LUT017-gel påføres en gang i uken direkte på det utpekte mål-såret i opptil åtte uker eller til fullstendig re-epitelisering. Legemiddelapplikasjon utføres på klinikk av kvalifiserte forskere for å sikre standardisert administrering og compliance.

Etter fullført behandling går deltakerne inn i en utvidet oppfølgingsfase med besøk som finner sted tre måneder og seks måneder etter første dose for å vurdere varighet av sårrespons og overvåke for forsinkede bivirkninger. Total deltakerdeltakelse er omtrent seks og en halv måned.

Sikkerhetsovervåkning

Sikkerhetsevaluering er hovedmålet med denne studien. Deltakere gjennomgår serielle fysiske undersøkelser, vitaltegnsvurderinger, laboratorievurderinger inkludert fullstendig blodtelling og omfattende metabolsk panel, elektrokardiogrammer og systematisk bivirkningsovervåkning gjennom behandlings- og oppfølgingsperiodene. Bivirkninger graderes ved bruk av standard toksisitetskriterier og vurderes for forhold til studielegemiddelet.

Gitt de kjente klasseeffektene av systemiske BRAF-inhibitorer, legges det vekt på dermatologisk overvåkning. Forskere vurderer utvikling av keratoakantom, kutant planocellulært karsinom, squamøse papillomer, fotosensitivitetsreaksjoner, erythema nodosum-lignende utbrudd, follikulitt, cystedannelse og andre proliferative kutane lesjoner. Mistenkelige lesjoner evalueres og håndteres i henhold til standard klinisk praksis.

Forhåndsdefinerte stoppregler krever midlertidig studieopphør hvis alvorlige eller uventede toksisitetsterskler nås, inkludert behandlingsrelatert død eller multiple grad 4 bivirkninger tilskrivbare studielegemiddelet.

Farmakokinetisk vurdering

For å karakterisere systemisk eksponering etter lokal administrering, utføres plasma farmakokinetisk prøvetaking på forhåndsbestemte tidspunkter inkludert pre-dose og en time post-dose på dag 0, og pre-dose prøvetaking på dag 7, 14, 21 og 28. Disse data vil tillate estimering av toppkonsentrasjon, bunnnivåer og akkumulering, og vil bekrefte om systemisk eksponering forblir minimal som forventet basert på ikke-klinisk modellering.

Statistiske betraktninger

Denne tidligfase-studien er ikke kraftet for bekreftende effekttesting. Sikkerhetsdata vil bli oppsummert deskriptivt. Sårhelingsparametere, inkludert reduksjon i sårflate og fullstendige re-epiteliseringsrater, vil bli analysert deskriptivt og kan utforskes ved bruk av tid-til-hendelse-metodologier som Kaplan-Meier-estimering. Ingen formell hypotesetesting er planlagt.

Risiko-fordelingsbetraktninger

De potensielle risikoene ved lokal LUT017 inkluderer lokal kutant hyperproliferasjon, inflammatoriske dermatologiske reaksjoner og teoretisk minimal systemisk eksponeringsrelaterte effekter. Disse risikoene reduseres gjennom konservativ dose-eskalering, forsinket inkludering, intensiv overvåkning og forhåndsdefinerte stoppkriterier. Den forventede fordelen er akselerasjon av sårlukning og gjenopprettelse av epitelintegritet i kroniske sår som ikke har respondert på standardterapi.