Farmakologinen interventio NOAF:n estämiseksi TAVR:n jälkeen

1. Tutkimuksen tunnistaminen - Virallinen nimi: Farmakologinen interventio atriaalisille arytmioille uuden atriaalifibrillaation ehkäisemiseksi transkatetraattisen aorttaläppäkorjauksen jälkeen: Prospektiivinen, monikeskustutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus - Lyhenne: TAVR-AF Prophylaxis Trial - Tutkimustyyppi: Interventiotutkimus (kliininen tutkimus)

   - Allokaatio: Satunnaistettu

   - Intervention mallinnus: Rinnakkaisjakelu

   • Peittäminen: Avoin (loppupisteen arvioijat sokeutettu loppupisteen päätöksentekoa varten)
   • Ensisijainen tarkoitus: Ennaltaehkäisy
   • Vaihe: Vaihe 4

2. Sponsorit ja yhteistyökumppanit - Pääsponsori: Shanghai East Hospital - Yhteistyökumppanit: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Pääasiantuntija: Hongxiao Li

3. Tausta ja perustelut Transkatetraattinen aorttaläppäkorjaus (TAVR) on standardihoito oireilevalle vaikealle aorttaläppärakolle.
   Toimenpiteen jälkeiset atriaaliset arytmiat, erityisesti atriaalifibrillaatio (AF), liittyvät lisääntyneeseen aivohalvaus-, sydämen vajaatoiminta- ja kuolleisuusriskiin.
   Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että varhainen TAVR-jälkeinen atriaalinen takykardia saattaa olla ennakko AF:lle.
   Kuitenkin näiden varhaisten arytmioiden kliininen merkitys ja optimaalinen interventiostrategia ovat edelleen määrittelemättömiä.
   Nykyiset suositukset eivät ole yksimielisiä oireettoman atriaalisen takykardian hoidosta.
   Tämä tutkimus pyrkii arvioimaan, vähentääkö varhainen farmakologinen interventio amiodaronilla tai metoprololilla uuden atriaalifibrillaation esiintyvyyttä potilailla, joilla on korkean kuormituksen atriaalisia arytmioita välittömästi TAVR:n jälkeen.

4. Tutkimuksen tavoitteet

Ensisijainen tavoite:

Selvittää, vähentääkö amiodaronin tai metoprololin varhainen annostelu uuden atriaalifibrillaation (NOAF) esiintyvyyttä 90 päivän sisällä TAVR:n jälkeen potilailla, joilla on vasta havaittuja toimenpiteen jälkeisiä atriaalisia arytmioita.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Vertailla amiodaronin ja metoprololin turvallisuusprofiileja, mukaan lukien lääkkeen keskeyttämisaste haittatapahtumien vuoksi.
2. Arvioida kahden lääkeryhmityksen vaikutusta pysyvän sydämentahdistimen (PPM) asennuksen tarpeeseen.
3. Arvioida potilaiden osuus, jotka ovat vapaana kaikista atriaalisista arytmioista 90 päivän kohdalla.

5. Tutkimussuunnittelu Tämä on prospektiivinen, monikeskustutkimus, avoin, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Potilaita, jotka käyvät läpi TAVR:n kuudessa keskuksessa, seulotaan.
Ne, jotka täyttävät toimenpiteen jälkeiset arytmiakriteerit, satunnaistetaan yhteen kolmesta ryhmästä.

- Arvioitu osallistujamäärä: 426 potilasta, jotka käyvät läpi TAVR:n (arvioitu satunnaistettu otoskoko: perustuu kelpoisten arytmioiden esiintyvyyteen).

• Tutkimuksen alkamispäivä: 1. huhtikuuta 2026
• Tutkimuksen päättymispäivä: 31. joulukuuta 2028 (lopullinen seuranta suoritettu)

• Ryhmien lukumäärä: 3

  6. Tutkimusväestö ja kelpoisuuskriteerit Tutkimusväestö koostuu peräkkäisistä potilaista, jotka käyvät läpi TAVR:n oireilevan vaikean aorttaläppärakon vuoksi kuudessa osallistuvassa keskuksessa.
  TAVR-päätöksen tekee monitieteinen sydäntiimi.

Osallistumiskriteerit:

1. Käy läpi TAVR:n oireilevan vaikean aorttaläppärakon vuoksi (määritelty aorttaläpän pinta-alaksi < 1,0 cm², keskiarvoinen gradientti ≥ 40 mmHg tai huippuvirtausnopeus ≥ 4,0 m/s).
2. Sinusrytmi vahvistettu 24 tunnin Holter-monitoroinnilla 72 tunnin sisällä ennen TAVR:ää.

3. TAVR:n jälkeen (24 tunnin sisällä) Holter-monitorointi tai jatkuva telemetria paljastaa joko:

   - ≥1 000 ennenaikaista atriaalista supistusta (PAC) per 24 tuntia; TAI

   • Atriaalisen takykardian jaksoja, jotka kestävät 3–30 sekuntia.
4. Antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu aiempi historia paroksysmaalisesta tai pysyvästä atriaalifibrillaatiosta/lepästä ennen TAVR:ää.
2. Muu merkittävä arytmia TAVR:n aikana (esim. >1 000 ennenaikaista kammiosupistusta/24 h, Mobitz-tyypin I toisen asteen AV-taihde tai korkeampi, sairas sinusoireyhtymä).
3. Nykyinen antiarytmisten lääkkeiden käyttö (mukaan lukien beetasalpaajat, amiodaroni, propafeeni) ennen satunnaistamista.
4. Samanaikainen osallistuminen toiseen tutkittavaan laitteeseen tai lääketutkimukseen, joka saattaa hämärtää tuloksia.
5. Vastu-aiheita amiodaronille tai metoprololille (esim. vaikea bradykardia, kardiogeeninen sokki, kilpirauhasen toimintahäiriö, vaikea maksasairaus, QT-pitenemä).
6. Käy läpi minkä tahansa muun samanaikaisen sydänkirurgisen toimenpiteen.

7. Interventiot ja ryhmät Kaikki potilaat käyvät läpi jatkuvan sairaalahoidon telemetrian ja käyttävät ambulanttista elektrokardiogrammi (EKG) -laastaria TAVR:n jälkeen.
   Tietoja analysoidaan 24 tunnin välein enintään 7 päivää toimenpiteen jälkeen.

   Potilaat, jotka täyttävät osallistumiskriteerin 3 ensimmäisten 7 päivän sisällä TAVR:n jälkeen, satunnaistetaan 1:1:1 suhteeseen:

   • Ryhmä | Interventio | Kuvaus |
   • 1. Kontrolli | Tarkkailu | Antiarytmistä lääkettä ei aloiteta.
     |
   • 2. Metoprololi | Beetasalpaaja | Aloitus: Metoprololi sukkinaatti 47,5 mg kerran päivässä (QD).
     Titraus: Annosta säädetään 48 tunnin välein saavuttaakseen kohdelevon sydämen syke 60–80 lyöntiä minuutissa.
     |
   • 3. Amiodaroni | Luokan III AAD | Kuormitus: 200 mg kolme kertaa päivässä (TID), kunnes kumulatiivinen annos 3 g saavutetaan.
     Ylläpito: 200 mg QD sen jälkeen.
     Monitorointi: EKG-monitorointi QT-pitenemän varalta.
     |

   Pelastushoito (kontrolli- ja metoprololiryhmille):

   Jos potilaalla kehittyy atriaalilepatus, atriaalifibrillaatio tai atriaalisen takykardian jakso, joka kestää >30 sekuntia seurannan aikana, heidät siirretään amiodaroniin (200 mg TID kuormitus, sitten 200 mg QD ylläpito).
   Propafeenia 150 mg TID voidaan käyttää, jos amiodaroni on vastu-aiheinen.

8. Tulokset

Ensisijainen tulosparametri:

- Uusi atriaalifibrillaatio (NOAF): Määritelty kaikkina dokumentoituina AF-jaksoina, jotka esiintyvät 90 päivän sisällä satunnaistamisen jälkeen.
AF diagnosoidaan 12-liittimellä EKG:llä, telemetrialla tai Holter-monitoroinnilla, joka osoittaa AF:n kestävän >30 sekuntia.

Toissijaiset tulosparametrit:

1. Vapaus atriaalisista arytmioista: Potilaiden osuus, joilla ei ole dokumentoituja atriaalisia arytmioita (PAC <1000/24h, ei atriaalista takykardiaa, lepatus tai fibrillaatio) 90 päivän kohdalla.
2. Turvallisuusloppupiste (yhdistetty): Korkea-asteisen atrioventrikulaarisen tahdin (HD-AVB) tai pysyvän sydämentahdistimen (PPM) asennuksen esiintyvyys.
3. Kliininen tehoisuusloppupiste (yhdistetty): Kaikista syistä johtuva kuolleisuus, aivohalvaus tai sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä uudelleensairaalointi 90 päivän kohdalla.
4. Lääkkeen siedettävyys: Pysyvän lääkkeen keskeyttämisaste haittavaikutusten vuoksi (esim. bradykardia, hypotensio, QT-pitenemä).

Korkea-asteisen AVB:n (HD-AVB) määritelmä:

HD-AVB määritellään Mobitz-tyypin II toisen asteen AVB:ksi, kolmannen asteen AVB:ksi (täydellinen sydämentahdistus) tai edistyneeksi AVB:ksi (enemmän kuin kaksi peräkkäistä P-aaltoa ilman QRS-johtavuutta).

9. Tutkimusmenettelyt ja seuranta

• Seulonta ja perustaso: 24 tunnin Holter 72 tunnin sisällä ennen TAVR:ää sinusrytmin vahvistamiseksi.
• Indeksisairaalajakso:
• Jatkuva telemetria TAVR:n jälkeen.
• Ambulantti EKG-laastari asetetaan teho-osastolla saapumisen yhteydessä, tietoja analysoidaan 24 tunnin välein (enintään 7 päivää).
• Satunnaistaminen tapahtuu, jos kriteerit täyttyvät ensimmäisten 7 päivän sisällä.
• Seuranta-aikataulu: Arvioinnit 30, 60 ja 90 päivää satunnaistamisen jälkeen.
• Arvioinnit: 12-liittimellinen EKG, 72 tunnin Holter-monitori ja laboratoriotestit (CBC, maksan toiminta, munuaisten toiminta, sydänentsyymit, BNP, elektrolyytit, kilpirauhasen toiminta, hyytymisprofiili).
• Lääkkeen vähentäminen/keskeyttäminen (metoprololi- ja amiodaroniryhmille):
• Jokaisessa seurannassa (30, 60, 90 päivää), jos potilaalla on <1 000 PAC/24h eikä atriaalista takykardiaa Holterissa, lääkeannosta vähennetään 50 %.
• Jos kriteerit täyttyvät uudelleen seuraavassa seurannassa, lääke keskeytetään.
• Kotimonitorointi: Potilaat itse monitoroivat sydämen sykettä.
  Jos oireetonta bradykardiaa (HR 50–60 lyöntiä minuutissa) esiintyy, annosta puolitetaan.
• Lääkkeen keskeyttäminen (turvallisuuden vuoksi):
• Oireellinen bradykardia (HR <50 lyöntiä minuutissa tai HR 50–60 synkoopin, huimauden tai väsymyksen kanssa).
• Oireeton bradykardia (HR <50 lyöntiä minuutissa).

• EKG: PR-väli >200 ms, QT-väli >450 ms tai Mobitz-tyypin I AV-taihde tai korkeamman kehittyminen.

  10. Tilastollinen analyysi

• Otoskoko: Kaikki potilaat, jotka käyvät läpi TAVR:n (N=1383), seulotaan.
  Satunnaistettu otoskoko riippuu kelpoisten arytmioiden esiintyvyydestä.
  Aiemman datan perusteella arviolta 20–25 % potilaista saattaa täyttää osallistumiskriteerit.
• Analyysiohjelmisto: IBM SPSS Statistics, versio 26.0 (tai uudempi).
• Analyysiväestö: Aikomus-hoitaa (ITT) väestö ensisijaiselle analyysille.
  Protokollan mukainen analyysi suoritetaan herkkyysanalyysinä.

Kuvailevat tilastot:

• Jatkuvat muuttujat: Normaalijakautuneet tiedot esitetään keskiarvona ± keskihajontana (SD) ja verrataan riippumattomilla otoksilla t-testillä tai yhden suunnan ANOVA:lla.
  Ei-normaalijakautuneet tiedot esitetään mediaanina (kvartiiliväli [IQR]) ja verrataan Mann-Whitney U -testillä tai Kruskal-Wallis -testillä.
• Kategoriset muuttujat: Esitetään frekvensseinä (n) ja prosentteina (%) ja verrataan Chi-neliö (χ²) -testillä tai Fisherin tarkalla testillä.

Ensisijainen analyysi:

Ensisijaista tulosta (NOAF:n esiintyvyys 90 päivän kohdalla) verrataan kolmen ryhmän kesken käyttäen Chi-neliö -testiä.
Logistista regressiota käytetään mahdollisten sekoittavien tekijöiden (esim. perustason ominaisuudet, toimenpiteen muuttujat) säätämiseen.

Aika-tapahtuma-analyysi:

Aika ensimmäisen NOAF:n esiintymiseen analysoidaan käyttäen Kaplan-Meier-menetelmiä, ja selviytymiskäyrät verrataan käyttäen log-rank -testiä.

Kaksisuuntainen p-arvo <0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.