Farmacologische interventie om NOAF na TAVR te voorkomen

1. Studie-identificatie - Officiële titel: Farmacologische interventie voor atriale aritmieën ter preventie van nieuw-optredend atriumfibrilleren na transcatheter aortaklepvervanging: Een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie - Acroniem: TAVR-AF Prophylaxis Trial - Studiotype: Interventioneel (klinische studie)

   - Toewijzing: Gerandomiseerd

   - Interventiemodel: Parallelle toewijzing

   • Maskering: Open label (uitkomstbeoordelaar geblindeerd voor eindpuntadjudicatie)
   • Primair doel: Preventie
   • Fase: Fase 4
2. Sponsors en samenwerkingspartners - Hoofdsponsor: Shanghai East Hospital - Samenwerkingspartners: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Hoofdonderzoeker: Hongxiao Li
3. Achtergrond en onderbouwing Transcatheter aortaklepvervanging (TAVR) is een standaardbehandeling voor symptomatische ernstige aortastenose. Postprocedurele atriale aritmieën, met name atriumfibrilleren (AF), zijn geassocieerd met verhoogde risico's op beroerte, hartfalen en mortaliteit. Recente studies suggereren dat vroege post-TAVR atriale tachycardie een voorloper van AF kan zijn. De klinische betekenis van deze vroege aritmieën en de optimale interventiestrategie blijven echter onbepaald. Huidige richtlijnen hebben geen consensus over het beheren van asymptomatische atriale tachycardie. Deze studie heeft tot doel te evalueren of vroege farmacologische interventie met amiodaron of metoprolol de incidentie van nieuw-optredend AF kan verminderen bij patiënten die direct na TAVR hoogbelaste atriale aritmieën vertonen.
4. Studiedoelen

Primair doel:

Vaststellen of vroege toediening van amiodaron of metoprolol de incidentie van nieuw-optredend atriumfibrilleren (NOAF) binnen 90 dagen na TAVR vermindert bij patiënten met nieuw gedetecteerde postprocedurele atriale aritmieën.

Secundaire doelen:

1. Vergelijken van de veiligheidsprofielen van amiodaron en metoprolol, inclusief het percentage geneesmiddeldiscontinuatie vanwege bijwerkingen.
2. Beoordelen van de impact van de twee geneesmiddelregimes op de behoefte aan permanente pacemaker (PPM) implantatie.
3. Evalueren van het percentage patiënten dat na 90 dagen vrij blijft van atriale aritmieën.

5. Studieontwerp Dit is een prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie. Patiënten die TAVR ondergaan in zes centra worden gescreend. Degenen die voldoen aan de postprocedurele aritmiecriteriën worden gerandomiseerd in een van de drie armen.

- Geschat aantal deelnemers: 426 patiënten die TAVR ondergaan (Geschatte gerandomiseerde steekproefomvang: gebaseerd op incidentie van in aanmerking komende aritmieën).

• Studiestartdatum: 1 april 2026
• Studievoltooiingsdatum: 31 december 2028 (Laatste follow-up voltooid)

• Aantal armen: 3

  6. Studiepopulatie en in- en exclusiecriteria De studiepopulatie bestaat uit opeenvolgende patiënten die TAVR ondergaan voor symptomatische ernstige aortastenose in zes deelnemende centra. De beslissing voor TAVR wordt genomen door een multidisciplinair hartteam.

Inclusiecriteria:

1. TAVR ondergaan voor symptomatische ernstige aortastenose (gedefinieerd als aortaklep oppervlak < 1,0 cm², gemiddelde gradient ≥ 40 mmHg, of piek jet snelheid ≥ 4,0 m/s).
2. Sinustritme bevestigd door een 24-uurs Holter monitor binnen 72 uur voor TAVR.

3. Post-TAVR (binnen 24 uur) Holter monitoring of continue telemetrie toont ofwel:

   - ≥1.000 premature atriale contracties (PAC's) per 24 uur; OF

   • Episodes van atriale tachycardie van 3 tot 30 seconden.
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.

Exclusiecriteria:

1. Bekende voorgeschiedenis van paroxismaal of persisterend atriumfibrilleren/-flutter voor TAVR.
2. Aanwezigheid van andere significante aritmieën voor TAVR (bijv. >1.000 premature ventriculaire contracties/24u, Mobitz Type I tweede-graads AV-blok of hoger, sick sinus syndroom).
3. Huidig gebruik van antiaritmica (inclusief bètablokkers, amiodaron, propafenon) voor randomisatie.
4. Gelijktijdige deelname aan een andere studie met onderzoeksapparaat of -geneesmiddel die de resultaten kan beïnvloeden.
5. Contra-indicaties voor amiodaron of metoprolol (bijv. ernstige bradycardie, cardiogene shock, schildklierdisfunctie, ernstige leverziekte, QT-verlenging).
6. Ondergaan van een andere gelijktijdige cardiale chirurgische procedure.

7. Interventies en armen Alle patiënten ondergaan continue intramurale telemetrie en dragen een ambulant elektrocardiogram (ECG) pleister post-TAVR. Gegevens worden elke 24 uur geanalyseerd tot maximaal 7 dagen post-procedure.

   Patiënten die voldoen aan Inclusiecriterium 3 binnen de eerste 7 dagen na TAVR worden 1:1:1 gerandomiseerd naar:

   • Arm | Interventie | Beschrijving |
   • 1. Controle | Observatie | Geen antiaritmicum gestart. |
   • 2. Metoprolol | Bètablokker | Start: Metoprolol succinaat 47,5 mg eenmaal daags (QD).
     Titratie: Dosis elke 48 uur aangepast om een doelrusthartslag van 60-80 bpm te bereiken. |
   • 3. Amiodaron | Klasse III AAD | Ladingsdosis: 200 mg drie keer daags (TID) tot een cumulatieve dosis van 3g is bereikt.
     Onderhoudsdosis: 200 mg QD daarna.
     Monitoring: ECG monitoring voor QT-verlenging. |

   Reddingstherapie (voor Controle en Metoprolol groepen):

   Als een patiënt atriale flutter, atriumfibrilleren, of een atriale tachycardie-episode >30 seconden ontwikkelt tijdens follow-up, wordt overgeschakeld op amiodaron (200 mg TID ladingsdosis, daarna 200 mg QD onderhoudsdosis). Propafenon 150 mg TID kan worden gebruikt als amiodaron gecontra-indiceerd is.

8. Uitkomsten

Primaire uitkomstmaat:

- Nieuw-optredend atriumfibrilleren (NOAF): Gedefinieerd als elke gedocumenteerde AF-episode binnen 90 dagen na randomisatie. AF wordt gediagnosticeerd via 12-afleidingen ECG, telemetrie, of Holter monitoring die AF >30 seconden toont.

Secundaire uitkomstmaten:

1. Vrijheid van atriale aritmieën: Percentage patiënten zonder gedocumenteerde atriale aritmieën (PAC's <1000/24u, geen atriale tachycardie, flutter, of fibrilleren) na 90 dagen.
2. Veiligheidsendpunt (samengesteld): Incidentie van hooggradig atrioventriculair blok (HD-AVB) of permanente pacemaker (PPM) implantatie.
3. Klinisch werkzaamheidsendpunt (samengesteld): Sterfte door alle oorzaken, beroerte, of cardiovasculair-gerelateerde heropname na 90 dagen.
4. Geneesmiddeltolerantie: Percentage permanente geneesmiddeldiscontinuatie vanwege bijwerkingen (bijv. bradycardie, hypotensie, QT-verlenging).

Definitie van hooggradig AVB (HD-AVB):

HD-AVB wordt gedefinieerd als Mobitz Type II tweede-graads AVB, derde-graads AVB (compleet hartblok), of gevorderd AVB (meer dan twee opeenvolgende P-golven zonder QRS-conductie).

9. Studieprocedures en follow-up

• Screening & Baseline: 24-uurs Holter binnen 72 uur voor TAVR om sinustritme te bevestigen.
• Indexhospitalisatie:
• Continue telemetrie post-TAVR.
• Ambulante ECG pleister aangebracht bij IC-opname, gegevens elke 24 uur geanalyseerd (max 7 dagen).
• Randomisatie vindt plaats als criteria binnen de eerste 7 dagen worden voldaan.
• Follow-up schema: Beoordelingen op 30, 60 en 90 dagen na randomisatie.
• Beoordelingen: 12-afleidingen ECG, 72-uurs Holter monitor, en laboratoriumtests (CBC, leverfunctie, nierfunctie, cardiale enzymen, BNP, elektrolyten, schildklierfunctie, stollingsprofiel).
• Geneesmiddelafbouw/discontinuatie (Metoprolol & Amiodaron groepen):
• Bij elke follow-up (30, 60, 90 dagen), als een patiënt <1.000 PAC's/24u en geen atriale tachycardie op Holter heeft, wordt de geneesmiddeldosis met 50% verlaagd.
• Als de criteria bij de volgende follow-up opnieuw worden voldaan, wordt het geneesmiddel gestopt.
• Thuisbewaking: Patiënten bewaken zelf hartslag. Als asymptomatische bradycardie (HR 50-60 bpm) optreedt, wordt de dosis gehalveerd.
• Geneesmiddeldiscontinuatie (voor veiligheid):
• Symptomatische bradycardie (HR <50 bpm of HR 50-60 met syncope, duizeligheid, of vermoeidheid).
• Asymptomatische bradycardie (HR <50 bpm).

• ECG: PR-interval >200 ms, QT-interval >450 ms, of ontwikkeling van Mobitz Type I AV-blok of hoger.

  10. Statistische analyse

• Steekproefomvang: Alle patiënten die TAVR ondergaan (N=1383) worden gescreend. De gerandomiseerde steekproefomvang hangt af van de incidentie van in aanmerking komende aritmieën. Op basis van eerdere gegevens kan naar schatting 20-25% van de patiënten aan de inclusiecriteria voldoen.
• Analyse software: IBM SPSS Statistics, Versie 26.0 (of later).
• Analysepopulatie: Intention-to-treat (ITT) populatie voor primaire analyse. Per-protocol analyse wordt uitgevoerd als gevoeligheidsanalyse.

Beschrijvende statistiek:

• Continue variabelen: Normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en vergeleken met onafhankelijke t-toets of one-way ANOVA. Niet-normaal verdeelde gegevens worden gepresenteerd als mediaan (interkwartielbereik [IQR]) en vergeleken met Mann-Whitney U-toets of Kruskal-Wallis toets.
• Categorische variabelen: Gepresenteerd als frequenties (n) en percentages (%) en vergeleken met Chi-kwadraat (χ²) toets of Fisher's exacte toets.

Primaire analyse:

De primaire uitkomst (incidentie van NOAF na 90 dagen) wordt vergeleken tussen de drie groepen met de Chi-kwadraat toets. Logistische regressie wordt gebruikt om te corrigeren voor potentiële confounders (bijv. baseline kenmerken, procedurele variabelen).

Tijd-tot-gebeurtenis analyse:

Tijd tot eerste optreden van NOAF wordt geanalyseerd met Kaplan-Meier methoden, en overlevingscurves worden vergeleken met de log-rank toets.

Een tweezijdige p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.