Farmakologisk intervensjon for å forebygge NOAF etter TAVR

Studieidentifikasjon - Offisiell tittel: Farmakologisk intervensjon for atrieflimmer for å forebygge nyoppstått atrieflimmer etter transkateter aortaklaffimplantasjon: En prospektiv, multikenter, randomisert kontrollert studie - Akronym: TAVR-AF Profylakse-studie - Studientype: Intervensjonsstudie (klinisk studie)

- Tilordning: Randomisert

- Intervensjonsmodell: Paralleltildeling

• Maskering: Åpen merking (endepunktsvurderer blindet for endepunktadjudisering)
• Primært formål: Forebygging
• Fase: Fase 4

Sponsorer og samarbeidspartnere - Hovedsponsor: Shanghai East Hospital - Samarbeidspartnere: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Hovedforsker: Hongxiao Li

Bakgrunn og rasjonale Transkateter aortaklaffimplantasjon (TAVR) er en standardbehandling for symptomatisk alvorlig aortastenose. Postprosedyrale atrieflimmer, spesielt atrieflimmer (AF), er assosiert med økt risiko for hjerneslag, hjertesvikt og dødelighet. Nylige studier antyder at tidlig post-TAVR atrieflimmer kan være en forløper til AF. Imidlertid er den kliniske betydningen av disse tidlige arytmiene og den optimale intervensjonsstrategien fortsatt udefinert. Nåværende retningslinjer mangler konsensus om håndtering av asymptomatisk atrieflimmer. Denne studien har som mål å evaluere om tidlig farmakologisk intervensjon med amiodaron eller metoprolol kan redusere forekomsten av nyoppstått AF hos pasienter som viser høyt nivå av atrieflimmer umiddelbart etter TAVR.

Studiemål

Primært mål:

Å fastslå om tidlig administrering av amiodaron eller metoprolol reduserer forekomsten av nyoppstått atrieflimmer (NOAF) innen 90 dager etter TAVR hos pasienter med nylig oppdagede postprosedyrale atrieflimmer.

Sekundære mål:

1. Å sammenligne sikkerhetsprofilene til amiodaron og metoprolol, inkludert raten for legemiddelavbrudd på grunn av bivirkninger.
2. Å vurdere virkningen av de to legemiddelregimene på behovet for permanent pacemaker (PPM) implantasjon.
3. Å evaluere andelen pasienter som forblir uten noen atrieflimmer etter 90 dager.

Studiedesign Dette er en prospektiv, multikenter, åpen merking, randomisert kontrollert studie. Pasienter som gjennomgår TAVR ved seks sentre vil bli skjermet. De som oppfyller postprosedyrale arytmikriterier vil bli randomisert til en av tre grupper.

- Estimert rekruttering: 426 pasienter som gjennomgår TAVR (Estimert randomisert utvalgsstørrelse: basert på forekomst av kvalifiserende arytmier).

• Studiestartdato: 1. april 2026
• Studieavslutningsdato: 31. desember 2028 (endelig oppfølging fullført)

• Antall grupper: 3

  6. Studiepopulasjon og inklusjonskriterier Studiepopulasjonen kommer fra påfølgende pasienter som gjennomgår TAVR for symptomatisk alvorlig aortastenose ved seks deltakende sentre. Beslutningen om TAVR tas av et multidisciplinært hjerteam.

Inklusjonskriterier:

1. Gjennomgår TAVR for symptomatisk alvorlig aortastenose (definert som aortaklaffareal < 1,0 cm², middelgradient ≥ 40 mmHg, eller maksimal jet-hastighet ≥ 4,0 m/s).
2. Sinusrytme bekreftet av et 24-timers Holter-monitor innen 72 timer før TAVR.

3. Post-TAVR (innen 24 timer) Holter-overvåkning eller kontinuerlig telemetri avdekker enten:

   - ≥1.000 for tidlige atrieflimmer (PACs) per 24 timer; ELLER

   • Episoder av atrieflimmer som varer 3 til 30 sekunder.
4. Har gitt skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent historie med paroksysmal eller persisterende atrieflimmer/-flimmer før TAVR.
2. Tilstedeværelse av andre betydelige arytmier før TAVR (f.eks. >1.000 for tidlige ventrikulære kontraksjoner/24t, Mobitz type I andre graders AV-blokk eller høyere, syk sinus-syndrom).
3. Nåværende bruk av antiarytmiske legemidler (inkludert betablokkere, amiodaron, propafenon) før randomisering.
4. Samtidig deltakelse i en annen undersøkelsesapparat- eller legemiddelstudie som kan forvirre resultater.
5. Kontraindikasjoner for amiodaron eller metoprolol (f.eks. alvorlig bradykardi, kardiogen sjokk, thyreoidefunksjonsforstyrrelse, alvorlig leversykdom, QT-forlengelse).
6. Gjennomgår en annen samtidig kardiokirurgisk prosedyre.

7. Intervensjoner og grupper Alle pasienter gjennomgår kontinuerlig inneliggende telemetri og bruker et ambulant elektrokardiogram (EKG) plaster post-TAVR. Data analyseres hver 24. time opp til maksimalt 7 dager etter prosedyren.

   Pasienter som oppfyller inklusjonskriterium 3 innen de første 7 dagene etter TAVR vil bli randomisert 1:1:1 til:

   • Gruppe | Intervensjon | Beskrivelse |
   • 1. Kontroll | Observasjon | Ingen antiarytmisk legemiddel startet. |
   • 2. Metoprolol | Betablokker | Start: Metoprolol suksinat 47,5 mg en gang daglig (QD).
     Titrering: Dosering justert hver 48. time for å oppnå en mål hvilepuls på 60-80 slag per minutt. |
   • 3. Amiodaron | Klasse III AAD | Lading: 200 mg tre ganger daglig (TID) inntil en kumulativ dose på 3g er nådd.
     Vedlikehold: 200 mg QD deretter.
     Overvåking: EKG-overvåking for QT-forlengelse. |

   Redningsbehandling (for kontroll- og metoprolol-gruppene):

   Hvis en pasient utvikler atrieflimmer, atrieflimmer, eller en atrieflimmer-episode som varer >30 sekunder under oppfølging, vil de bli byttet til amiodaron (200 mg TID lading, deretter 200 mg QD vedlikehold). Propafenon 150 mg TID kan brukes hvis amiodaron er kontraindisert.

8. Utfall

   Primært utfallsmål:

   - Nyoppstått atrieflimmer (NOAF): Definert som enhver dokumentert AF-episode som oppstår innen 90 dager etter randomisering. AF diagnostiseres via 12-lednings EKG, telemetri, eller Holter-overvåkning som viser AF som varer >30 sekunder.

   Sekundære utfallsmål:

   1. Frihet fra atrieflimmer: Andel pasienter uten dokumenterte atrieflimmer (PACs <1000/24t, ingen atrieflimmer, flimmer, eller fibrillering) etter 90 dager.
   2. Sikkerhetsendepunkt (sammensatt): Forekomst av høygradig atrioventrikulær blokk (HD-AVB) eller permanent pacemaker (PPM) implantasjon.
   3. Klinisk effektendepunkt (sammensatt): All-cause dødelighet, hjerneslag, eller kardiovaskulær-relatert reinnleggelse etter 90 dager.
   4. Legemiddeltoleranse: Rate for permanent legemiddelavbrudd på grunn av bivirkninger (f.eks. bradykardi, hypotensjon, QT-forlengelse).

   Definisjon av høygradig AVB (HD-AVB):

   HD-AVB er definert som Mobitz type II andre graders AVB, tredje graders AVB (fullstendig hjerteblokk), eller avansert AVB (mer enn to påfølgende P-bølger uten QRS-ledning).

9. Studieprosedyrer og oppfølging

   • Skjerming & baseline: 24-timers Holter innen 72 timer før TAVR for å bekrefte sinusrytme.
   • Indeksinnleggelse:
   • Kontinuerlig telemetri post-TAVR.
   • Ambulant EKG-plaster påført ved ICU-innleggelse, data analysert hver 24. time (maks 7 dager).
   • Randomisering skjer hvis kriterier er oppfylt innen de første 7 dagene.
   • Oppfølgingsplan: Vurderinger ved 30, 60 og 90 dager etter randomisering.
   • Vurderinger: 12-lednings EKG, 72-timers Holter-monitor, og laboratorietester (CBC, leverfunksjon, nyrefunksjon, kardiale enzymer, BNP, elektrolytter, thyreoidefunksjon, koagulasjonsprofil).
   • Legemiddeltitulering/avbrudd (metoprolol- og amiodaron-gruppene):
   • Ved hver oppfølging (30, 60, 90 dager), hvis en pasient har <1.000 PACs/24t og ingen atrieflimmer på Holter, reduseres legemiddeldosen med 50%.
   • Hvis kriteriene er oppfylt igjen ved den påfølgende oppfølgingen, avsluttes legemiddelet.
   • Hjemmeovervåking: Pasienter selvovervåker hjertefrekvens. Hvis asymptomatisk bradykardi (HF 50-60 slag per minutt) oppstår, halveres dosen.
   • Legemiddelavbrudd (for sikkerhet):
   • Symptomatisk bradykardi (HF <50 slag per minutt eller HF 50-60 med besvimelse, svimmelhet, eller tretthet).
   • Asymptomatisk bradykardi (HF <50 slag per minutt).

   • EKG: PR-intervall >200 ms, QT-intervall >450 ms, eller utvikling av Mobitz type I AV-blokk eller høyere.

     10. Statistisk analyse

   • Utvalgsstørrelse: Alle pasienter som gjennomgår TAVR (N=1383) vil bli skjermet. Den randomiserte utvalgsstørrelsen vil avhenge av forekomsten av kvalifiserende arytmier. Basert på tidligere data, kan anslagsvis 20-25% av pasientene oppfylle inklusjonskriteriene.
   • Analyseprogramvare: IBM SPSS Statistics, versjon 26.0 (eller senere).
   • Analysepopulasjon: Intensjon-til-behandle (ITT) populasjon for primæranalyse. Per-protokoll analyse vil bli utført som en sensitivitetsanalyse.

   Beskrivende statistikk:

   • Kontinuerlige variabler: Normalfordelte data vil presenteres som middelverdi ± standardavvik (SD) og sammenlignet ved hjelp av uavhengige prøver t-test eller enveis ANOVA. Ikke-normalfordelte data vil presenteres som median (interkvartilområde [IQR]) og sammenlignet ved hjelp av Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis test.
   • Kategoriske variabler: Presentert som frekvenser (n) og prosenter (%) og sammenlignet ved hjelp av Chi-kvadrat (χ²) test eller Fisher's eksakte test.

   Primæranalyse:

   Det primære utfallet (forekomst av NOAF etter 90 dager) vil sammenlignes mellom de tre gruppene ved hjelp av Chi-kvadrat test. Logistisk regresjon vil brukes for å justere for potensielle forvirrende faktorer (f.eks. baselinekarakteristikker, prosedyrevariabler).

   Tid-til-hendelse analyse:

   Tid til første forekomst av NOAF vil analyseres ved hjelp av Kaplan-Meier-metoder, og overlevelseskurver vil sammenlignes ved hjelp av log-rank test.

   En tosidig p-verdi <0,05 vil anses som statistisk signifikant.