Farmakologická intervence k prevenci NOAF po TAVR

1. Identifikace studie - Oficiální název: Farmakologická intervence při síňových arytmiích k prevenci nově vzniklé fibrilace síní po transkatetrální náhradě aortální chlopně: Prospektivní, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie - Akronym: Studie profylaxe TAVR-AF - Typ studie: Intervenční (klinická studie)

   - Alokace: Randomizovaná

   - Intervenční model: Paralelní přiřazení

   • Maskování: Otevřená studie (posuzovatelé výsledků zaslepeni pro adjudikaci koncových bodů)
   • Primární účel: Prevence
   • Fáze: Fáze 4

2. Zadavatelé a spolupracující subjekty - Hlavní zadavatel: Východní nemocnice v Šanghaji - Spolupracující subjekty: Nemocnice Renji v Šanghaji, Nemocnice přátelství v Yangzhou, Lidová nemocnice severního Ťiang-su - Hlavní vyšetřovatel: Hongxiao Li

3. Pozadí a zdůvodnění Transkatetrální náhrada aortální chlopně (TAVR) je standardní léčbou symptomatické těžké aortální stenózy. Pooperační síňové arytmie, zejména fibrilace síní (AF), jsou spojeny se zvýšeným rizikem cévní mozkové příhody, srdečního selhání a mortality. Nedávné studie naznačují, že časná síňová tachykardie po TAVR může být předchůdcem AF. Klinický význam těchto časných arytmií a optimální intervenční strategie však zůstávají nedefinované. Současné směrnice postrádají konsenzus ohledně managementu asymptomatické síňové tachykardie. Tato studie si klade za cíl vyhodnotit, zda časná farmakologická intervence amiodaronem nebo metoprololem může snížit incidenci nově vzniklé AF u pacientů vykazujících vysokou zátěž síňových arytmií bezprostředně po TAVR.

4. Cíle studie

Primární cíl:

Stanovit, zda časné podání amiodaronu nebo metoprololu snižuje incidenci nově vzniklé fibrilace síní (NOAF) do 90 dnů po TAVR u pacientů s nově zjištěnými pooperačními síňovými arytmiemi.

Sekundární cíle:

1. Porovnat bezpečnostní profily amiodaronu a metoprololu, včetně míry vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků.
2. Posoudit dopad dvou lékových režimů na potřebu implantace permanentního kardiostimulátoru (PPM).
3. Vyhodnotit podíl pacientů, kteří zůstanou bez jakékoli síňové arytmie po 90 dnech.

5. Design studie Jedná se o prospektivní, multicentrickou, otevřenou, randomizovanou kontrolovanou studii. Pacienti podstupující TAVR v šesti centrech budou vyšetřeni. Ti, kteří splní kritéria pooperační arytmie, budou randomizováni do jedné ze tří větví.

- Odhadovaný počet zařazených: 426 pacientů podstupujících TAVR (odhadovaná velikost randomizovaného vzorku: na základě incidence kvalifikačních arytmií).

• Datum zahájení studie: 1. dubna 2026
• Datum dokončení studie: 31. prosince 2028 (dokončeno konečné sledování)

• Počet větví: 3

  6. Studijní populace a kritéria způsobilosti Studijní populace pochází z po sobě jdoucích pacientů podstupujících TAVR pro symptomatickou těžkou aortální stenózu v šesti zúčastněných centrech. Rozhodnutí o TAVR činí multidisciplinární kardiologický tým.

Inkluzní kritéria:

1. Podstupují TAVR pro symptomatickou těžkou aortální stenózu (definovanou jako plocha aortální chlopně < 1,0 cm², střední gradient ≥ 40 mmHg, nebo špičková rychlost proudu ≥ 4,0 m/s).
2. Sinusový rytmus potvrzený 24hodinovým Holterovým monitorováním do 72 hodin před TAVR.

3. Holterovo monitorování po TAVR (do 24 hodin) nebo kontinuální telemetrie odhalí buď:

   - ≥1 000 předčasných síňových stahů (PAC) za 24 hodin; NEBO

   • Epizody síňové tachykardie trvající 3 až 30 sekund.
4. Poskytnutý písemný informovaný souhlas.

Exkluzní kritéria:

1. Známá anamnéza paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní/flutteru před TAVR.
2. Přítomnost dalších významných arytmií před TAVR (např. >1 000 předčasných komorových stahů/24h, AV blok druhého stupně Mobitz typu I nebo vyšší, syndrom nemocného sinu).
3. Současné užívání antiarytmik (včetně betablokátorů, amiodaronu, propafenonu) před randomizací.
4. Současná účast v jiné studii s vyšetřovacím zařízením nebo lékem, která by mohla zkreslit výsledky.
5. Kontraindikace amiodaronu nebo metoprololu (např. těžká bradykardie, kardiogenní šok, dysfunkce štítné žlázy, těžké onemocnění jater, prodloužení QT intervalu).
6. Podstupují jakýkoli jiný současný kardiochirurgický výkon.

7. Intervence a větve Všichni pacienti podstupují kontinuální nemocniční telemetrii a nosí ambulantní elektrokardiografickou (EKG) náplast po TAVR. Data jsou analyzována každých 24 hodin až do maximálně 7 dnů po výkonu. Pacienti splňující inkluzní kritérium 3 během prvních 7 dnů po TAVR budou randomizováni v poměru 1:1:1 do:

   • Větev | Intervence | Popis |
   • 1. Kontrolní | Pozorování | Nejsou zahájena žádná antiarytmika. |
   • 2. Metoprolol | Betablokátor | Zahájení: Metoprolol sukcinát 47,5 mg jednou denně (QD).
     Titrace: Dávka upravována každých 48 hodin k dosažení cílové klidové srdeční frekvence 60-80 tepů/min. |
   • 3. Amiodaron | Antiarytmikum třídy III | Nasycovací dávka: 200 mg třikrát denně (TID) až do dosažení kumulativní dávky 3g.
     Udržovací dávka: 200 mg QD následně.
     Monitorování: EKG monitorování pro prodloužení QT intervalu. |

   Záchranná terapie (pro kontrolní a metoprololové skupiny):

   Pokud se u pacienta během sledování vyvine flutter síní, fibrilace síní nebo epizoda síňové tachykardie trvající >30 sekund, bude převeden na amiodaron (nasycovací dávka 200 mg TID, poté udržovací dávka 200 mg QD). Pokud je amiodaron kontraindikován, lze použít propafenon 150 mg TID.

8. Výsledky

Primární měřený výsledek:

- Nově vzniklá fibrilace síní (NOAF): Definována jako jakákoli dokumentovaná epizoda AF vyskytující se do 90 dnů po randomizaci. AF je diagnostikována pomocí 12-svodového EKG, telemetrie nebo Holterova monitorování vykazujícího AF trvající >30 sekund.

Sekundární měřené výsledky:

1. Bez síňových arytmií: Podíl pacientů bez dokumentovaných síňových arytmií (PAC <1000/24h, žádná síňová tachykardie, flutter nebo fibrilace) po 90 dnech.
2. Bezpečnostní koncový bod (kompozitní): Incidence vysokého stupně atrioventrikulárního bloku (HD-AVB) nebo implantace permanentního kardiostimulátoru (PPM).
3. Klinický účinnostní koncový bod (kompozitní): Úmrtí ze všech příčin, cévní mozková příhoda nebo kardiovaskulárně související rehospitalizace po 90 dnech.
4. Snášenlivost léku: Míra trvalého vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků (např. bradykardie, hypotenze, prodloužení QT intervalu).

Definice vysokého stupně AVB (HD-AVB):

HD-AVB je definován jako AV blok druhého stupně Mobitz typu II, AV blok třetího stupně (kompletní srdeční blok) nebo pokročilý AV blok (více než dvě po sobě jdoucí P vlny bez QRS vedení).

9. Postupy studie a sledování

• Vyšetření & Výchozí stav: 24hodinové Holterovo monitorování do 72 hodin před TAVR k potvrzení sinusového rytmu.
• Indexová hospitalizace:
• Kontinuální telemetrie po TAVR.
• Ambulantní EKG náplast aplikována při přijetí na JIP, data analyzována každých 24 hodin (max. 7 dní).
• Randomizace proběhne, pokud jsou kritéria splněna během prvních 7 dnů.
• Harmonogram sledování: Vyhodnocení 30, 60 a 90 dnů po randomizaci.
• Vyhodnocení: 12-svodové EKG, 72hodinové Holterovo monitorování a laboratorní testy (CBC, funkce jater, funkce ledvin, srdeční enzymy, BNP, elektrolyty, funkce štítné žlázy, koagulační profil).
• Snižování dávky/Vysazení léku (skupiny Metoprolol & Amiodaron):
• Při každém sledování (30, 60, 90 dnů), pokud má pacient <1 000 PAC/24h a žádnou síňovou tachykardii na Holteru, je dávka léku snížena o 50%.
• Pokud jsou kritéria splněna znovu při následném sledování, je lék vysazen.
• Domácí monitorování: Pacienti sami monitorují srdeční frekvenci. Pokud dojde k asymptomatické bradykardii (TF 50-60 tepů/min), dávka je snížena na polovinu.
• Vysazení léku (z bezpečnostních důvodů):
• Symptomatická bradykardie (TF <50 tepů/min nebo TF 50-60 se synkopou, závratěmi nebo únavou).
• Asymptomatická bradykardie (TF <50 tepů/min).

• EKG: PR interval >200 ms, QT interval >450 ms, nebo rozvoj AV bloku Mobitz typu I nebo vyššího.

  10. Statistická analýza

• Velikost vzorku: Všichni pacienti podstupující TAVR (N=1383) budou vyšetřeni. Velikost randomizovaného vzorku bude záviset na incidenci kvalifikačních arytmií. Na základě předchozích dat se odhaduje, že přibližně 20-25% pacientů může splnit inkluzní kritéria.
• Analytický software: IBM SPSS Statistics, verze 26.0 (nebo novější).
• Analytická populace: Populace s úmyslem léčit (ITT) pro primární analýzu. Analýza podle protokolu bude provedena jako senzitivní analýza.

Deskriptivní statistika:

• Kontinuální proměnné: Normálně distribuovaná data budou prezentována jako průměr ± směrodatná odchylka (SD) a porovnána pomocí t-testu pro nezávislé výběry nebo jednofaktorové ANOVA. Nenormálně distribuovaná data budou prezentována jako medián (interkvartilové rozpětí [IQR]) a porovnána pomocí Mann-Whitneyho U testu nebo Kruskal-Wallisova testu.
• Kategorické proměnné: Prezentovány jako frekvence (n) a procenta (%) a porovnány pomocí chí-kvadrát testu (χ²) nebo Fisherova exaktního testu.

Primární analýza:

Primární výsledek (incidence NOAF po 90 dnech) bude porovnán mezi třemi skupinami pomocí chí-kvadrát testu. Logistická regrese bude použita k adjustaci na potenciální záměny (např. výchozí charakteristiky, proměnné výkonu).

Analýza doby do události:

Doba do prvního výskytu NOAF bude analyzována pomocí Kaplan-Meierovy metody a křivky přežití budou porovnány pomocí log-rank testu.

Oboustranná p-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou.