Фармакологическая интервенция для предотвращения NOAF после TAVR

1. Идентификация исследования - Официальное название: Фармакологическое вмешательство при предсердных аритмиях для предотвращения впервые возникшей фибрилляции предсердий после транскатетерной замены аортального клапана: проспективное, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование - Акроним: Исследование по профилактике ФП после ТЗАК (TAVR-AF Prophylaxis Trial) - Тип исследования: Интервенционное (клиническое исследование)

   - Распределение: Рандомизированное

   - Модель вмешательства: Параллельное распределение

   • Маскирование: Открытое (оценщики исходов ослеплены для подтверждения конечных точек)
   • Основная цель: Профилактика
   • Фаза: Фаза 4
2. Спонсоры и участники - Ведущий спонсор: Шанхайская восточная больница - Участники: Шанхайская больница Жэньцзи, Янчжоуская больница дружбы, Североцзянсуская народная больница - Главный исследователь: Хунсяо Ли
3. Обоснование и предпосылки Транскатетерная замена аортального клапана (ТЗАК) является стандартным методом лечения симптоматического тяжелого аортального стеноза. Послеоперационные предсердные аритмии, особенно фибрилляция предсердий (ФП), связаны с повышенным риском инсульта, сердечной недостаточности и смертности. Недавние исследования предполагают, что ранняя предсердная тахикардия после ТЗАК может быть предшественником ФП. Однако клиническая значимость этих ранних аритмий и оптимальная стратегия вмешательства остаются неопределенными. В текущих руководствах отсутствует консенсус по ведению бессимптомной предсердной тахикардии. Данное исследование направлено на оценку того, может ли раннее фармакологическое вмешательство с использованием амиодарона или метопролола снизить частоту впервые возникшей ФП у пациентов с высокой нагрузкой предсердных аритмий сразу после ТЗАК.
4. Цели исследования

Основная цель:

Определить, снижает ли раннее назначение амиодарона или метопролола частоту впервые возникшей фибрилляции предсердий (ВФП) в течение 90 дней после ТЗАК у пациентов с вновь выявленными послеоперационными предсердными аритмиями.

Второстепенные цели:

1. Сравнить профили безопасности амиодарона и метопролола, включая частоту отмены препарата из-за нежелательных явлений.
2. Оценить влияние двух режимов лекарственной терапии на необходимость имплантации постоянного кардиостимулятора (ПКС).
3. Оценить долю пациентов, остающихся свободными от любых предсердных аритмий на 90-й день.

5. Дизайн исследования Это проспективное, многоцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование. Пациенты, проходящие ТЗАК в шести центрах, будут проходить скрининг. Те, кто соответствует критериям послеоперационной аритмии, будут рандомизированы в одну из трех групп.

- Расчетное количество участников: 426 пациентов, проходящих ТЗАК (Расчетный рандомизированный размер выборки: основан на частоте соответствующих аритмий).

• Дата начала исследования: 1 апреля 2026 г.
• Дата завершения исследования: 31 декабря 2028 г. (завершено окончательное наблюдение)

• Количество групп: 3

  6. Популяция исследования и критерии отбора Популяция исследования состоит из последовательных пациентов, проходящих ТЗАК по поводу симптоматического тяжелого аортального стеноза в шести участвующих центрах. Решение о проведении ТЗАК принимается многопрофильной кардиологической командой.

Критерии включения:

1. Прохождение ТЗАК по поводу симптоматического тяжелого аортального стеноза (определяется как площадь аортального клапана < 1,0 см², средний градиент ≥ 40 мм рт. ст. или пиковая скорость струи ≥ 4,0 м/с).
2. Подтвержденный синусовый ритм по данным 24-часового мониторирования Холтера в течение 72 часов до ТЗАК.

3. После ТЗАК (в течение 24 часов) мониторирование Холтера или непрерывная телеметрия выявляют либо:

   - ≥1 000 преждевременных предсердных сокращений (ППС) за 24 часа; ИЛИ

   • Эпизоды предсердной тахикардии продолжительностью от 3 до 30 секунд.
4. Предоставлено письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Известный анамнез пароксизмальной или персистирующей фибрилляции/трепетания предсердий до ТЗАК.
2. Наличие других значимых аритмий до ТЗАК (например, >1 000 преждевременных желудочковых сокращений/24 ч, АВ-блокада Мобитц I типа второй степени или выше, синдром слабости синусового узла).
3. Текущее применение антиаритмических препаратов (включая бета-блокаторы, амиодарон, пропафенон) до рандомизации.
4. Одновременное участие в другом исследовании экспериментального устройства или препарата, которое может исказить результаты.
5. Противопоказания к амиодарону или метопрололу (например, тяжелая брадикардия, кардиогенный шок, дисфункция щитовидной железы, тяжелое заболевание печени, удлинение интервала QT).
6. Проведение любых других сопутствующих кардиохирургических процедур.

7. Вмешательства и группы Все пациенты проходят непрерывную стационарную телеметрию и носят амбулаторный электрокардиографический (ЭКГ) патч после ТЗАК. Данные анализируются каждые 24 часа до максимум 7 дней после процедуры.

   Пациенты, соответствующие Критерию включения 3 в течение первых 7 дней после ТЗАК, будут рандомизированы 1:1:1 в:

   • Группа | Вмешательство | Описание |
   • 1. Контроль | Наблюдение | Антиаритмический препарат не назначается. |
   • 2. Метопролол | Бета-блокатор | Начало: Метопролола сукцинат 47,5 мг один раз в день (QD).
     Титрование: Доза корректируется каждые 48 часов для достижения целевой частоты сердечных сокращений в покое 60-80 уд/мин. |
   • 3. Амиодарон | Антиаритмический препарат III класса | Нагрузочная доза: 200 мг три раза в день (TID) до достижения кумулятивной дозы 3 г.
     Поддерживающая доза: 200 мг QD в дальнейшем.
     Мониторинг: ЭКГ-мониторинг для контроля удлинения интервала QT. |

   Резервная терапия (для групп Контроль и Метопролол):

   Если у пациента развивается трепетание предсердий, фибрилляция предсердий или эпизод предсердной тахикардии продолжительностью >30 секунд во время наблюдения, его переведут на амиодарон (нагрузочная доза 200 мг TID, затем поддерживающая 200 мг QD). Пропафенон 150 мг TID может быть использован, если амиодарон противопоказан.

8. Исходы

Первичный показатель исхода:

- Впервые возникшая фибрилляция предсердий (ВФП): Определяется как любой документированный эпизод ФП, произошедший в течение 90 дней после рандомизации. ФП диагностируется с помощью 12-канальной ЭКГ, телеметрии или мониторирования Холтера, показывающего ФП продолжительностью >30 секунд.

Вторичные показатели исходов:

1. Свобода от предсердных аритмий: Доля пациентов без документированных предсердных аритмий (ППС <1000/24ч, отсутствие предсердной тахикардии, трепетания или фибрилляции) на 90-й день.
2. Показатель безопасности (композитный): Частота атриовентрикулярной блокады высокой степени (АВБ ВС) или имплантации постоянного кардиостимулятора (ПКС).
3. Показатель клинической эффективности (композитный): Общая смертность, инсульт или повторная госпитализация, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 90-й день.
4. Переносимость препарата: Частота постоянной отмены препарата из-за побочных эффектов (например, брадикардия, гипотензия, удлинение интервала QT).

Определение АВ-блокады высокой степени (АВБ ВС):

АВБ ВС определяется как АВ-блокада Мобитц II типа второй степени, АВ-блокада третьей степени (полная блокада сердца) или прогрессирующая АВ-блокада (более двух последовательных зубцов P без проведения QRS).

9. Процедуры исследования и наблюдение

• Скрининг и исходные данные: 24-часовой мониторинг Холтера в течение 72 часов до ТЗАК для подтверждения синусового ритма.
• Госпитализация по поводу процедуры:
• Непрерывная телеметрия после ТЗАК.
• Амбулаторный ЭКГ-патч накладывается при поступлении в ОРИТ, данные анализируются каждые 24 часа (максимум 7 дней).
• Рандомизация проводится, если критерии выполнены в течение первых 7 дней.
• График наблюдения: Оценки на 30, 60 и 90 день после рандомизации.
• Оценки: 12-канальная ЭКГ, 72-часовой мониторинг Холтера и лабораторные тесты (ОАК, функция печени, функция почек, сердечные ферменты, BNP, электролиты, функция щитовидной железы, коагулограмма).
• Снижение дозы/отмена препарата (группы Метопролол и Амиодарон):
• На каждом визите наблюдения (30, 60, 90 дней), если у пациента <1 000 ППС/24ч и нет предсердной тахикардии по Холтеру, доза препарата снижается на 50%.
• Если критерии выполнены снова на последующем визите наблюдения, препарат отменяется.
• Домашний мониторинг: Пациенты самостоятельно контролируют частоту сердечных сокращений. Если возникает бессимптомная брадикардия (ЧСС 50-60 уд/мин), доза уменьшается вдвое.
• Отмена препарата (по соображениям безопасности):
• Симптомная брадикардия (ЧСС <50 уд/мин или ЧСС 50-60 с синкопе, головокружением или усталостью).
• Бессимптомная брадикардия (ЧСС <50 уд/мин).

• ЭКГ: Интервал PR >200 мс, интервал QT >450 мс или развитие АВ-блокады Мобитц I типа или выше.

  10. Статистический анализ

• Размер выборки: Все пациенты, проходящие ТЗАК (N=1383), будут проходить скрининг. Рандомизированный размер выборки будет зависеть от частоты соответствующих аритмий. Основываясь на предыдущих данных, предполагается, что примерно 20-25% пациентов могут соответствовать критериям включения.
• Программное обеспечение для анализа: IBM SPSS Statistics, версия 26.0 (или новее).
• Анализируемая популяция: Популяция по принципу намерения лечить (ITT) для первичного анализа. Анализ по протоколу будет выполнен в качестве анализа чувствительности.

Описательная статистика:

• Непрерывные переменные: Данные с нормальным распределением будут представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD) и сравнены с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок или однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Данные с ненормальным распределением будут представлены как медиана (межквартильный размах [IQR]) и сравнены с использованием критерия Манна-Уитни или критерия Краскела-Уоллиса.
• Категориальные переменные: Представлены как частоты (n) и проценты (%) и сравнены с использованием критерия хи-квадрат (χ²) или точного критерия Фишера.

Первичный анализ:

Первичный исход (частота ВФП на 90-й день) будет сравниваться между тремя группами с использованием критерия хи-квадрат. Логистическая регрессия будет использована для корректировки на потенциальные искажающие факторы (например, исходные характеристики, переменные процедуры).

Анализ времени до события:

Время до первого возникновения ВФП будет проанализировано с использованием метода Каплана-Мейера, а кривые выживаемости будут сравнены с использованием лог-рангового критерия.

Двустороннее p-значение <0,05 будет считаться статистически значимым.