Farmakologisk intervention for at forhindre NOAF efter TAVR

1. Studieidentifikation - Officiel titel: Farmakologisk intervention for atrielle arytmier for at forhindre nyopstået atrieflimren efter transkateter aortaklapudskiftning: Et prospektivt, multicenter, randomiseret kontrolleret forsøg - Akronym: TAVR-AF Prophylaxis Trial - Studientype: Interventionel (klinisk forsøg)

   - Allokering: Randomiseret

   - Interventionsmodel: Parallel tildeling

   • Maskering: Åben etiket (endepunktsvurderere blindet for endepunktsgodkendelse)
   • Primær formål: Forebyggelse
   • Fase: Fase 4

2. Sponsorer og samarbejdspartnere - Hovedsponsor: Shanghai East Hospital - Samarbejdspartnere: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Primær undersøger: Hongxiao Li

3. Baggrund og begrundelse Transkateter aortaklapudskiftning (TAVR) er en standardbehandling for symptomatisk svær aortastenose. Postprocedurelle atrielle arytmier, især atrieflimren (AF), er forbundet med øget risiko for slagtilfælde, hjertesvigt og dødelighed. Nylige studier antyder, at tidlig post-TAVR atriel takykardi kan være en forløber for AF. Imidlertid er den kliniske betydning af disse tidlige arytmier og den optimale interventionsstrategi stadig uafklaret. Nuværende retningslinjer mangler konsensus om håndtering af asymptomatisk atriel takykardi. Dette studie har til formål at evaluere, om tidlig farmakologisk intervention med amiodaron eller metoprolol kan reducere incidensen af nyopstået AF hos patienter, der udviser højbyrde atrielle arytmier umiddelbart efter TAVR.

4. Studieformål

Primært formål:

At afgøre, om tidlig administration af amiodaron eller metoprolol reducerer incidensen af nyopstået atrieflimren (NOAF) inden for 90 dage efter TAVR hos patienter med nyopdagede postprocedurelle atrielle arytmier.

Sekundære formål:

1. At sammenligne sikkerhedsprofilen for amiodaron og metoprolol, inklusive raten af lægemiddelafbrydelse på grund af bivirkninger.
2. At vurdere virkningen af de to lægemiddelregimer på behovet for permanent pacemaker (PPM) implantation.
3. At evaluere andelen af patienter, der forbliver fri for enhver atriel arytmi efter 90 dage.

5. Studiedesign Dette er et prospektivt, multicenter, åben-etiket, randomiseret kontrolleret forsøg. Patienter, der gennemgår TAVR på seks centre, vil blive screenet. Dem, der opfylder de postprocedurelle arytmikriterier, vil blive randomiseret til en af tre arme.

- Estimerede indskrivninger: 426 patienter, der gennemgår TAVR (Estimerede randomiserede stikprøvestørrelse: baseret på incidens af kvalificerende arytmier).

• Studiestartdato: 1. april 2026
• Studieafslutningsdato: 31. december 2028 (sidste opfølgning afsluttet)

• Antal arme: 3

6. Studiepopulation og berettigelseskriterier Studiepopulationen stammer fra konsekutive patienter, der gennemgår TAVR for symptomatisk svær aortastenose på seks deltagende centre. Beslutningen om TAVR træffes af et multidisciplinært hjerteteam.

Inklusionskriterier:

1. Gennemgår TAVR for symptomatisk svær aortastenose (defineret som aortaklapeareal < 1,0 cm², middelgradient ≥ 40 mmHg eller toppestrømshastighed ≥ 4,0 m/s).
2. Sinustakt bekræftet af et 24-timers Holter-monitor inden for 72 timer før TAVR.

3. Post-TAVR (inden for 24 timer) Holter-overvågning eller kontinuerlig telemetri viser enten:

   - ≥1.000 for tidlige atrielle kontraktioner (PACs) pr. 24 timer; ELLER

   • Episoder af atriel takykardi, der varer 3 til 30 sekunder.
4. Har givet skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt historie med paroksystisk eller persistent atrieflimren/-flagren før TAVR.
2. Tilstedeværelse af andre signifikante arytmier før TAVR (f.eks. >1.000 for tidlige ventrikulære kontraktioner/24h, Mobitz type I andengrads AV-blok eller højere, syg sinus-syndrom).
3. Nuværende brug af antiarytmiske lægemidler (inklusive betablokkere, amiodaron, propafenon) før randomisering.
4. Samtidig deltagelse i et andet undersøgelsesudstyr eller lægemiddelstudie, der kan forvirre resultaterne.
5. Kontraindikationer over for amiodaron eller metoprolol (f.eks. svær bradykardi, kardiogen shock, thyroideadysfunktion, svær leversygdom, QT-forlængelse).
6. Gennemgår enhver anden samtidig kardial kirurgisk procedure.

7. Interventioner og arme Alle patienter gennemgår kontinuerlig in-hospital telemetri og bærer et ambulant elektrokardiogram (EKG)-plaster post-TAVR. Data analyseres hver 24. time op til maksimalt 7 dage efter proceduren.

   Patienter, der opfylder inklusionskriterium 3 inden for de første 7 dage efter TAVR, vil blive randomiseret 1:1:1 til:

   • Arm | Intervention | Beskrivelse |
   • 1. Kontrol | Observation | Ingen antiarytmisk medicin indledes. |
   • 2. Metoprolol | Betablokker | Start: Metoprolol succinat 47,5 mg en gang daglig (QD).
     Titrering: Dosis justeres hver 48. time for at opnå en målt hvilepuls på 60-80 slag pr. minut. |
   • 3. Amiodaron | Klasse III AAD | Indlæsning: 200 mg tre gange daglig (TID) indtil en kumulativ dosis på 3g er nået.
     Vedligeholdelse: 200 mg QD herefter.
     Overvågning: EKG-overvågning for QT-forlængelse. |

   Redningsbehandling (for kontrol- og metoprololgrupperne):

   Hvis en patient udvikler atrieflagren, atrieflimren eller en atriel takykardi-episode, der varer >30 sekunder under opfølgningen, vil de blive skiftet til amiodaron (200 mg TID indlæsning, derefter 200 mg QD vedligeholdelse). Propafenon 150 mg TID kan bruges, hvis amiodaron er kontraindiceret.

8. Resultater

Primært resultatmål:

- Nyopstået atrieflimren (NOAF): Defineret som enhver dokumenteret AF-episode, der forekommer inden for 90 dage efter randomisering. AF diagnosticeres via 12-leds-EKG, telemetri eller Holter-overvågning, der viser AF, der varer >30 sekunder.

Sekundære resultatmål:

1. Frihed fra atrielle arytmier: Andel af patienter uden dokumenterede atrielle arytmier (PACs <1000/24h, ingen atriel takykardi, flagren eller flimren) efter 90 dage.
2. Sikkerhedsendepunkt (sammensat): Forekomst af højgradig atrioventrikulær blok (HD-AVB) eller permanent pacemaker (PPM) implantation.
3. Klinisk effektendepunkt (sammensat): Dødelighed af alle årsager, slagtilfælde eller kardiovaskulært relateret genindlæggelse efter 90 dage.
4. Lægemiddeltolerabilitet: Rate af permanent lægemiddelafbrydelse på grund af bivirkninger (f.eks. bradykardi, hypotension, QT-forlængelse).

Definition af højgradig AVB (HD-AVB):

HD-AVB defineres som Mobitz type II andengrads AVB, tredjegrads AVB (komplet hjerteblok) eller avanceret AVB (mere end to på hinanden følgende P-bølger uden QRS-ledning).

9. Studieprocedurer og opfølgning

• Screening & baseline: 24-timers Holter inden for 72 timer før TAVR for at bekræfte sinustakt.
• Indexindlæggelse:
• Kontinuerlig telemetri post-TAVR.
• Ambulant EKG-plaster påført ved intensivafdelingsindlæggelse, data analyseres hver 24. time (maks. 7 dage).
• Randomisering sker, hvis kriterierne er opfyldt inden for de første 7 dage.
• Opfølgningsplan: Vurderinger efter 30, 60 og 90 dage efter randomisering.
• Vurderinger: 12-leds-EKG, 72-timers Holter-monitor og laboratorieprøver (blodtal, leverfunktion, nyrefunktion, hjerteenzymer, BNP, elektrolytter, thyroideafunktion, koagulationsprofil).
• Lægemiddeludtrapping/afbrydelse (metoprolol- og amiodarongrupperne):
• Ved hver opfølgning (30, 60, 90 dage), hvis en patient har <1.000 PACs/24h og ingen atriel takykardi på Holter, reduceres lægemiddeldosen med 50%.
• Hvis kriterierne opfyldes igen ved den efterfølgende opfølgning, afbrydes lægemidlet.
• Hjemmeovervågning: Patienter selvovervåger puls. Hvis asymptomatisk bradykardi (HR 50-60 slag pr. minut) forekommer, halveres dosen.
• Lægemiddelafbrydelse (for sikkerhed):
• Symptomatisk bradykardi (HR <50 slag pr. minut eller HR 50-60 med besvimelse, svimmelhed eller træthed).
• Asymptomatisk bradykardi (HR <50 slag pr. minut).

• EKG: PR-interval >200 ms, QT-interval >450 ms eller udvikling af Mobitz type I AV-blok eller højere.

10. Statistisk analyse

• Stikprøvestørrelse: Alle patienter, der gennemgår TAVR (N=1383), vil blive screenet. Den randomiserede stikprøvestørrelse vil afhænge af incidensen af kvalificerende arytmier. Baseret på tidligere data kan det estimeres, at 20-25% af patienterne muligvis opfylder inklusionskriterierne.
• Analyseprogram: IBM SPSS Statistics, version 26.0 (eller senere).
• Analyspopulation: Intention-to-treat (ITT) population til primær analyse. Per-protokol analyse vil blive udført som en sensitivitetsanalyse.

Beskrivende statistik:

• Kontinuerte variable: Normalfordelte data præsenteres som middelværdi ± standardafvigelse (SD) og sammenlignes ved hjælp af uafhængige stikprøver t-test eller envejs ANOVA. Ikke-normalfordelte data præsenteres som median (interkvartilområde [IQR]) og sammenlignes ved hjælp af Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis test.
• Kategoriske variable: Præsenteres som frekvenser (n) og procenter (%) og sammenlignes ved hjælp af Chi-square (χ²) test eller Fisher's eksakte test.

Primær analyse:

Det primære resultat (incidens af NOAF efter 90 dage) vil blive sammenlignet mellem de tre grupper ved hjælp af Chi-square testen. Logistisk regression vil blive brugt til at justere for potentielle forvirrende faktorer (f.eks. baselinekarakteristika, procedurevariable).

Tid-til-begivenhedsanalyse:

Tid til første forekomst af NOAF vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoder, og overlevelseskurver vil blive sammenlignet ved hjælp af log-rank testen.

En tosidet p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.