Intervento Farmacologico per Prevenire la NOAF Dopo TAVR

1. Identificazione dello Studio - Titolo Ufficiale: Intervento Farmacologico per Aritmie Atriali per Prevenire l'Insorgenza di Nuova Fibrillazione Atriale Dopo Sostituzione Valvolare Aortica Percutanea: Uno Studio Prospettico, Multicentrico, Randomizzato e Controllato - Acronimo: Studio di Profilassi TAVR-AF - Tipo di Studio: Interventistico (Studio Clinico)

   - Allocazione: Randomizzata

   - Modello di Intervento: Assegnazione Parallela

   • Mascheramento: Open Label (Valutatore degli Esiti in Cieco per l'Adjudicazione degli Endpoint)
   • Scopo Primario: Prevenzione
   • Fase: Fase 4

2. Sponsor e Collaboratori - Sponsor Principale: Ospedale Orientale di Shanghai - Collaboratori: Ospedale Renji di Shanghai, Ospedale Yangzhou Friendness, Ospedale Popolare della Cina Settentrionale dello Jiangsu - Investigatore Principale: Hongxiao Li

3. Contesto e Razionale La Sostituzione Valvolare Aortica Percutanea (TAVR) è un trattamento standard per la stenosi aortica grave sintomatica. Le aritmie atriali post-procedurali, in particolare la fibrillazione atriale (FA), sono associate a un aumento del rischio di ictus, insufficienza cardiaca e mortalità. Studi recenti suggeriscono che la tachicardia atriale precoce post-TAVR possa essere un precursore della FA. Tuttavia, il significato clinico di queste aritmie precoci e la strategia di intervento ottimale rimangono indefiniti. Le attuali linee guida mancano di consenso sulla gestione della tachicardia atriale asintomatica. Questo studio mira a valutare se un intervento farmacologico precoce con amiodarone o metoprololo possa ridurre l'incidenza di nuova insorgenza di FA in pazienti che presentano aritmie atriali ad alto carico immediatamente dopo TAVR.

4. Obiettivi dello Studio

Obiettivo Primario:

Determinare se la somministrazione precoce di amiodarone o metoprololo riduca l'incidenza di nuova insorgenza di fibrillazione atriale (NOAF) entro 90 giorni post-TAVR in pazienti con aritmie atriali post-procedurali di nuova rilevazione.

Obiettivi Secondari:

1. Confrontare i profili di sicurezza di amiodarone e metoprololo, incluso il tasso di sospensione del farmaco a causa di eventi avversi.
2. Valutare l'impatto dei due regimi farmacologici sulla necessità di impianto di pacemaker permanente (PPM).
3. Valutare la proporzione di pazienti che rimangono liberi da qualsiasi aritmia atriale a 90 giorni.

5. Disegno dello Studio Questo è uno studio prospettico, multicentrico, open-label, randomizzato e controllato. I pazienti sottoposti a TAVR in sei centri saranno sottoposti a screening. Quelli che soddisfano i criteri di aritmia post-procedurale saranno randomizzati in uno dei tre bracci.

- Arruolamento Stimato: 426 pazienti sottoposti a TAVR (Dimensione campionaria randomizzata stimata: basata sull'incidenza di aritmie idonee).

• Data di Inizio Studio: 1 aprile 2026
• Data di Completamento Studio: 31 dicembre 2028 (Follow-up finale completato)

• Numero di Bracci: 3

6. Popolazione dello Studio e Criteri di Eleggibilità La popolazione dello studio deriva da pazienti consecutivi sottoposti a TAVR per stenosi aortica grave sintomatica in sei centri partecipanti. La decisione per TAVR è presa da un team multidisciplinare del cuore.

Criteri di Inclusione:

1. Sottoporsi a TAVR per stenosi aortica grave sintomatica (definita come area valvolare aortica < 1.0 cm², gradiente medio ≥ 40 mmHg, o velocità di picco del getto ≥ 4.0 m/s).
2. Ritmo sinusale confermato da monitor Holter 24 ore entro 72 ore pre-TAVR.

3. Monitoraggio Holter post-TAVR (entro 24 ore) o telemetria continua rivela:

   - ≥1.000 contrazioni atriali premature (PAC) per 24 ore; OPPURE

   • Episodi di tachicardia atriale della durata di 3 a 30 secondi.
4. Fornito consenso informato scritto.

Criteri di Esclusione:

1. Storia nota di fibrillazione atriale/flutter parossistico o persistente prima del TAVR.
2. Presenza di altre aritmie significative pre-TAVR (es. >1.000 contrazioni ventricolari premature/24h, blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz Tipo I o superiore, sindrome del seno malato).
3. Uso attuale di farmaci antiaritmici (inclusi beta-bloccanti, amiodarone, propafenone) prima della randomizzazione.
4. Partecipazione concomitante a un altro studio con dispositivo o farmaco sperimentale che potrebbe confondere i risultati.
5. Controindicazioni all'amiodarone o al metoprololo (es. bradicardia grave, shock cardiogeno, disfunzione tiroidea, malattia epatica grave, prolungamento del QT).
6. Sottoporsi a qualsiasi altra procedura chirurgica cardiaca concomitante.

7. Interventi e Bracci Tutti i pazienti sono sottoposti a telemetria continua in ospedale e indossano un cerotto elettrocardiografico (ECG) ambulatoriale post-TAVR. I dati sono analizzati ogni 24 ore fino a un massimo di 7 giorni post-procedura. I pazienti che soddisfano il Criterio di Inclusione 3 entro i primi 7 giorni post-TAVR saranno randomizzati 1:1:1 a:

• Braccio | Intervento | Descrizione |
• 1. Controllo | Osservazione | Nessun farmaco antiaritmico iniziato.
• 2. Metoprololo | Beta-bloccante | Inizio: Metoprololo succinato 47.5 mg una volta al giorno (QD).
  Titolazione: Dose aggiustata ogni 48 ore per raggiungere una frequenza cardiaca a riposo target di 60-80 bpm.
• 3. Amiodarone | AAD Classe III | Carico: 200 mg tre volte al giorno (TID) fino al raggiungimento di una dose cumulativa di 3g.
  Mantenimento: 200 mg QD successivamente.
  Monitoraggio: Monitoraggio ECG per prolungamento del QT.

Terapia di Salvataggio (per gruppi Controllo e Metoprololo):

Se un paziente sviluppa flutter atriale, fibrillazione atriale o un episodio di tachicardia atriale della durata >30 secondi durante il follow-up, sarà passato ad amiodarone (carico 200 mg TID, poi mantenimento 200 mg QD). Propafenone 150 mg TID può essere utilizzato se l'amiodarone è controindicato.

8. Esiti

Misura di Esito Primaria:

- Nuova Insorgenza di Fibrillazione Atriale (NOAF): Definita come qualsiasi episodio documentato di FA che si verifica entro 90 giorni dalla randomizzazione. La FA è diagnosticata tramite ECG a 12 derivazioni, telemetria o monitoraggio Holter che mostra FA della durata >30 secondi.

Misure di Esito Secondarie:

1. Libertà da Aritmie Atriali: Proporzione di pazienti senza aritmie atriali documentate (PAC <1000/24h, nessuna tachicardia atriale, flutter o fibrillazione) a 90 giorni.
2. Endpoint di Sicurezza (Composito): Incidenza di blocco atrioventricolare di alto grado (HD-AVB) o impianto di pacemaker permanente (PPM).
3. Endpoint di Efficacia Clinica (Composito): Mortalità per tutte le cause, ictus o riospedalizzazione correlata a cause cardiovascolari a 90 giorni.
4. Tollerabilità del Farmaco: Tasso di sospensione permanente del farmaco a causa di effetti avversi (es. bradicardia, ipotensione, prolungamento del QT).

Definizione di Blocco Atrioventricolare di Alto Grado (HD-AVB):

HD-AVB è definito come blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz Tipo II, blocco atrioventricolare di terzo grado (blocco cardiaco completo) o blocco atrioventricolare avanzato (più di due onde P consecutive senza conduzione QRS).

9. Procedure dello Studio e Follow-up

• Screening & Baseline: Holter 24 ore entro 72 ore pre-TAVR per confermare ritmo sinusale.
• Ospedalizzazione Indice:
• Telemetria continua post-TAVR.
• Cerotto ECG ambulatoriale applicato all'ammissione in ICU, dati analizzati ogni 24 ore (max 7 giorni).
• La randomizzazione avviene se i criteri sono soddisfatti entro i primi 7 giorni.
• Programma di Follow-up: Valutazioni a 30, 60 e 90 giorni dalla randomizzazione.
• Valutazioni: ECG a 12 derivazioni, monitor Holter 72 ore e test di laboratorio (CBC, funzionalità epatica, funzionalità renale, enzimi cardiaci, BNP, elettroliti, funzionalità tiroidea, profilo di coagulazione).
• Riduzione/Sospensione del Farmaco (gruppi Metoprololo & Amiodarone):
• A ogni follow-up (30, 60, 90 giorni), se un paziente ha <1.000 PAC/24h e nessuna tachicardia atriale all'Holter, la dose del farmaco è ridotta del 50%.
• Se i criteri sono soddisfatti nuovamente al follow-up successivo, il farmaco è sospeso.
• Monitoraggio Domiciliare: I pazienti auto-monitorano la frequenza cardiaca. Se si verifica bradicardia asintomatica (FC 50-60 bpm), la dose è dimezzata.
• Sospensione del Farmaco (per sicurezza):
• Bradicardia sintomatica (FC <50 bpm o FC 50-60 con sincope, vertigini o affaticamento).
• Bradicardia asintomatica (FC <50 bpm).

• ECG: Intervallo PR >200 ms, intervallo QT >450 ms, o sviluppo di blocco AV Mobitz Tipo I o superiore.

10. Analisi Statistica

• Dimensione Campionaria: Tutti i pazienti sottoposti a TAVR (N=1383) saranno sottoposti a screening. La dimensione campionaria randomizzata dipenderà dall'incidenza di aritmie idonee. Sulla base di dati precedenti, si stima che il 20-25% dei pazienti possa soddisfare i criteri di inclusione.
• Software di Analisi: IBM SPSS Statistics, Versione 26.0 (o successiva).
• Popolazione di Analisi: Popolazione Intention-to-treat (ITT) per l'analisi primaria. L'analisi per-protocollo sarà eseguita come analisi di sensibilità.

Statistiche Descrittive:

• Variabili Continue: I dati distribuiti normalmente saranno presentati come media ± deviazione standard (SD) e confrontati utilizzando il t-test per campioni indipendenti o ANOVA a una via. I dati non distribuiti normalmente saranno presentati come mediana (intervallo interquartile [IQR]) e confrontati utilizzando il test U di Mann-Whitney o il test di Kruskal-Wallis.
• Variabili Categoriche: Presentate come frequenze (n) e percentuali (%) e confrontate utilizzando il test Chi-quadro (χ²) o il test esatto di Fisher.

Analisi Primaria:

L'esito primario (incidenza di NOAF a 90 giorni) sarà confrontato tra i tre gruppi utilizzando il test Chi-quadro. La regressione logistica sarà utilizzata per aggiustare per potenziali confondenti (es. caratteristiche basali, variabili procedurali).

Analisi del Tempo all'Evento:

Il tempo alla prima occorrenza di NOAF sarà analizzato utilizzando i metodi di Kaplan-Meier, e le curve di sopravvivenza saranno confrontate utilizzando il test del log-rank.

Un valore p a due code <0.05 sarà considerato statisticamente significativo.