Pharmakologische Intervention zur Prävention von NOAF nach TAVR

1. Studienidentifikation - Offizieller Titel: Pharmakologische Intervention bei Vorhofarrhythmien zur Prävention von neu aufgetretenem Vorhofflimmern nach transkatheterer Aortenklappenersatz-Implantation: Eine prospektive, multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie - Akronym: TAVR-AF-Prophylaxe-Studie - Studiendesign: Interventioneil (klinische Studie)

   - Zuteilung: Randomisiert

   - Interventionsmodell: Parallele Zuweisung

   • Verblindung: Open Label (Ergebnisbeurteiler für Endpunktfestlegung verblindet)
   • Primärer Zweck: Prävention
   • Phase: Phase 4
2. Sponsoren und Kooperationspartner - Hauptsponsor: Shanghai East Hospital - Kooperationspartner: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's Hospital - Hauptuntersucher: Hongxiao Li
3. Hintergrund und Begründung Der transkathetere Aortenklappenersatz (TAVR) ist eine Standardbehandlung für symptomatische schwere Aortenstenose. Postprozedurale Vorhofarrhythmien, insbesondere Vorhofflimmern (AF), sind mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Mortalität verbunden. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass frühe post-TAVR-Vorhoftachykardien ein Vorläufer von AF sein können. Die klinische Bedeutung dieser frühen Arrhythmien und die optimale Interventionsstrategie sind jedoch noch unklar. Aktuelle Leitlinien weisen keinen Konsens zum Management von asymptomatischer Vorhoftachykardie auf. Diese Studie zielt darauf ab, zu bewerten, ob eine frühe pharmakologische Intervention mit Amiodaron oder Metoprolol die Inzidenz von neu aufgetretenem AF bei Patienten mit hoher Belastung durch Vorhofarrhythmien unmittelbar nach TAVR reduzieren kann.
4. Studienziele

Primäres Ziel:

Zu bestimmen, ob die frühe Verabreichung von Amiodaron oder Metoprolol die Inzidenz von neu aufgetretenem Vorhofflimmern (NOAF) innerhalb von 90 Tagen nach TAVR bei Patienten mit neu entdeckten postprozeduralen Vorhofarrhythmien reduziert.

Sekundäre Ziele:

1. Die Sicherheitsprofile von Amiodaron und Metoprolol zu vergleichen, einschließlich der Rate des Medikamentenabbruchs aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
2. Die Auswirkungen der beiden Medikamentenregime auf die Notwendigkeit einer permanenten Schrittmacherimplantation (PPM) zu bewerten.
3. Den Anteil der Patienten zu bewerten, die nach 90 Tagen frei von jeglichen Vorhofarrhythmien bleiben.

5. Studiendesign Dies ist eine prospektive, multizentrische, open-label, randomisierte kontrollierte Studie. Patienten, die sich einem TAVR in sechs Zentren unterziehen, werden gescreent. Diejenigen, die die postprozeduralen Arrhythmiekriterien erfüllen, werden randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt.

- Geschätzte Teilnehmerzahl: 426 Patienten, die sich einem TAVR unterziehen (Geschätzte randomisierte Stichprobengröße: basierend auf der Inzidenz qualifizierender Arrhythmien).

• Studienstartdatum: 1. April 2026
• Studienabschlussdatum: 31. Dezember 2028 (Abschluss der letzten Nachbeobachtung)

• Anzahl der Gruppen: 3

  6. Studienpopulation und Einschlusskriterien Die Studienpopulation stammt aus konsekutiven Patienten, die sich einem TAVR wegen symptomatischer schwerer Aortenstenose in sechs teilnehmenden Zentren unterziehen. Die Entscheidung für TAVR wird von einem multidisziplinären Herzteam getroffen.

Einschlusskriterien:

1. Unterziehen eines TAVR wegen symptomatischer schwerer Aortenstenose (definiert als Aortenklappenfläche < 1,0 cm², mittlerer Gradient ≥ 40 mmHg oder maximale Jetgeschwindigkeit ≥ 4,0 m/s).
2. Sinusrhythmus bestätigt durch ein 24-Stunden-Holter-Monitoring innerhalb von 72 Stunden vor TAVR.

3. Post-TAVR (innerhalb von 24 Stunden) Holter-Monitoring oder kontinuierliche Telemetrie zeigt entweder:

   - ≥1.000 vorzeitige Vorhofkontraktionen (PACs) pro 24 Stunden; ODER

   • Episoden von Vorhoftachykardie mit einer Dauer von 3 bis 30 Sekunden.
4. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilt.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte von paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern/-flattern vor TAVR.
2. Vorhandensein anderer signifikanter Arrhythmien vor TAVR (z.B. >1.000 vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen/24h, Mobitz-Typ-I-AV-Block zweiten Grades oder höher, Sick-Sinus-Syndrom).
3. Aktuelle Einnahme von Antiarrhythmika (einschließlich Betablocker, Amiodaron, Propafenon) vor der Randomisierung.
4. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Untersuchung mit Prüfgerät oder -medikament, die die Ergebnisse verfälschen könnte.
5. Kontraindikationen für Amiodaron oder Metoprolol (z.B. schwere Bradykardie, kardiogener Schock, Schilddrüsenfunktionsstörung, schwere Lebererkrankung, QT-Verlängerung).
6. Unterziehen eines anderen gleichzeitigen herzchirurgischen Eingriffs.

7. Interventionen und Gruppen Alle Patienten unterziehen sich einer kontinuierlichen stationären Telemetrie und tragen post-TAVR einen ambulanten Elektrokardiogramm(ECG)-Patch. Die Daten werden alle 24 Stunden bis maximal 7 Tage nach dem Eingriff analysiert.

   Patienten, die Einschlusskriterium 3 innerhalb der ersten 7 Tage nach TAVR erfüllen, werden 1:1:1 randomisiert zu:

   • Gruppe | Intervention | Beschreibung |
   • 1. Kontrolle | Beobachtung | Kein Antiarrhythmikum initiiert. |
   • 2. Metoprolol | Betablocker | Start: Metoprololsuccinat 47,5 mg einmal täglich (QD).
     Titration: Dosis alle 48 Stunden angepasst, um eine Ziel-Herzfrequenz in Ruhe von 60-80 Schlägen pro Minute zu erreichen. |
   • 3. Amiodaron | Klasse-III-Antiarrhythmikum | Aufsättigung: 200 mg dreimal täglich (TID) bis eine kumulative Dosis von 3g erreicht ist.
     Erhaltung: 200 mg QD danach.
     Überwachung: EKG-Überwachung auf QT-Verlängerung. |

   Reservetherapie (für Kontroll- und Metoprolol-Gruppen):

   Wenn ein Patient während der Nachbeobachtung Vorhofflattern, Vorhofflimmern oder eine Vorhoftachykardie-Episode mit einer Dauer >30 Sekunden entwickelt, wird er auf Amiodaron (200 mg TID Aufsättigung, dann 200 mg QD Erhaltung) umgestellt. Propafenon 150 mg TID kann verwendet werden, wenn Amiodaron kontraindiziert ist.

8. Endpunkte

Primärer Endpunkt:

- Neu aufgetretenes Vorhofflimmern (NOAF): Definiert als jede dokumentierte AF-Episode, die innerhalb von 90 Tagen nach Randomisierung auftritt. AF wird über 12-Kanal-EKG, Telemetrie oder Holter-Monitoring diagnostiziert, das AF mit einer Dauer >30 Sekunden zeigt.

Sekundäre Endpunkte:

1. Freiheit von Vorhofarrhythmien: Anteil der Patienten ohne dokumentierte Vorhofarrhythmien (PACs <1000/24h, keine Vorhoftachykardie, Flattern oder Flimmern) nach 90 Tagen.
2. Sicherheitsendpunkt (komposit): Inzidenz von hochgradigem atrioventrikulärem Block (HD-AVB) oder permanenter Schrittmacherimplantation (PPM).
3. Klinischer Wirksamkeitsendpunkt (komposit): Gesamtmortalität, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingte Wiederaufnahme innerhalb von 90 Tagen.
4. Medikamentenverträglichkeit: Rate des permanenten Medikamentenabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen (z.B. Bradykardie, Hypotonie, QT-Verlängerung).

Definition von hochgradigem AVB (HD-AVB):

HD-AVB ist definiert als Mobitz-Typ-II-AV-Block zweiten Grades, AV-Block dritten Grades (kompletter Herzblock) oder fortgeschrittener AV-Block (mehr als zwei aufeinanderfolgende P-Wellen ohne QRS-Leitung).

9. Studienablauf und Nachbeobachtung

• Screening & Baseline: 24-Stunden-Holter innerhalb von 72 Stunden vor TAVR zur Bestätigung des Sinusrhythmus.
• Index-Hospitalisierung:
• Kontinuierliche Telemetrie post-TAVR.
• Ambulanter EKG-Patch bei Aufnahme auf die Intensivstation angelegt, Daten alle 24 Stunden analysiert (max. 7 Tage).
• Randomisierung erfolgt, wenn Kriterien innerhalb der ersten 7 Tage erfüllt werden.
• Nachbeobachtungsplan: Untersuchungen 30, 60 und 90 Tage nach Randomisierung.
• Untersuchungen: 12-Kanal-EKG, 72-Stunden-Holter-Monitor und Laboruntersuchungen (Blutbild, Leberfunktion, Nierenfunktion, Herzenzyme, BNP, Elektrolyte, Schilddrüsenfunktion, Gerinnungsprofil).
• Medikamentenreduktion/-abbruch (Metoprolol- & Amiodaron-Gruppen):
• Bei jeder Nachbeobachtung (30, 60, 90 Tage), wenn ein Patient <1.000 PACs/24h und keine Vorhoftachykardie im Holter hat, wird die Medikamentendosis um 50% reduziert.
• Wenn die Kriterien bei der nachfolgenden Nachbeobachtung erneut erfüllt sind, wird das Medikament abgesetzt.
• Heimmonitoring: Patienten überwachen selbst ihre Herzfrequenz. Bei asymptomatischer Bradykardie (HF 50-60 Schläge/min) wird die Dosis halbiert.
• Medikamentenabbruch (aus Sicherheitsgründen):
• Symptomatische Bradykardie (HF <50 Schläge/min oder HF 50-60 mit Synkope, Schwindel oder Müdigkeit).
• Asymptomatische Bradykardie (HF <50 Schläge/min).

• EKG: PR-Intervall >200 ms, QT-Intervall >450 ms oder Entwicklung von Mobitz-Typ-I-AV-Block oder höher.

  10. Statistische Analyse

• Stichprobengröße: Alle Patienten, die sich einem TAVR unterziehen (N=1383), werden gescreent. Die randomisierte Stichprobengröße hängt von der Inzidenz qualifizierender Arrhythmien ab. Basierend auf früheren Daten können schätzungsweise 20-25% der Patienten die Einschlusskriterien erfüllen.
• Analysesoftware: IBM SPSS Statistics, Version 26.0 (oder höher).
• Analysepopulation: Intention-to-treat(ITT)-Population für die Primäranalyse. Per-Protokoll-Analyse wird als Sensitivitätsanalyse durchgeführt.

Deskriptive Statistik:

• Kontinuierliche Variablen: Normalverteilte Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt und mit dem t-Test für unabhängige Stichproben oder der einfaktoriellen ANOVA verglichen. Nicht normalverteilte Daten werden als Median (Interquartilsbereich [IQR]) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test oder dem Kruskal-Wallis-Test verglichen.
• Kategorische Variablen: Werden als Häufigkeiten (n) und Prozentsätze (%) dargestellt und mit dem Chi-Quadrat(χ²)-Test oder dem exakten Test nach Fisher verglichen.

Primäranalyse:

Der primäre Endpunkt (Inzidenz von NOAF nach 90 Tagen) wird zwischen den drei Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Logistische Regression wird verwendet, um potenzielle Störfaktoren (z.B. Basischarakteristika, prozedurale Variablen) zu adjustieren.

Zeit-bis-zum-Ereignis-Analyse:

Die Zeit bis zum ersten Auftreten von NOAF wird mit Kaplan-Meier-Methoden analysiert, und Überlebenskurven werden mit dem Log-Rank-Test verglichen.

Ein zweiseitiger p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.