Farmakologiczna interwencja w celu zapobiegania NOAF po TAVR

1. Identyfikacja badania - Oficjalny tytuł: Farmakologiczna interwencja w arytmii przedsionkowej w celu zapobiegania nowo powstałemu migotaniu przedsionków po przezcewnikowej wymianie zastawki aortalnej: prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane - Akronim: Badanie profilaktyki TAVR-AF - Typ badania: Interwencyjne (badanie kliniczne)

   - Alokacja: Randomizacja

   - Model interwencji: Przydział równoległy

   • Maskowanie: Otwarte (Osoba oceniająca punkty końcowe zaślepiona w celu weryfikacji punktów końcowych)
   • Główny cel: Zapobieganie
   • Faza: Faza 4

2. Sponsorzy i współpracownicy - Główny sponsor: Szpital Wschodni w Szanghaju - Współpracownicy: Szpital Renji w Szanghaju, Szpital Przyjaźni w Yangzhou, Szpital Ludowy Północnego Jiangsu - Główny badacz: Hongxiao Li

3. Podłoże i uzasadnienie Przezcewnikowa wymiana zastawki aortalnej (TAVR) jest standardowym leczeniem objawowego ciężkiego zwężenia zastawki aortalnej. Arytmie przedsionkowe po zabiegu, szczególnie migotanie przedsionków (AF), są związane ze zwiększonym ryzykiem udaru, niewydolności serca i śmiertelności. Ostatnie badania sugerują, że wczesna częstoskurcz przedsionkowy po TAVR może być prekursorem AF. Jednak znaczenie kliniczne tych wczesnych arytmii i optymalna strategia interwencji pozostają nieokreślone. Obecne wytyczne nie mają konsensusu w sprawie postępowania z bezobjawową częstoskurczem przedsionkowym. Niniejsze badanie ma na celu ocenę, czy wczesna interwencja farmakologiczna z amiodaronem lub metoprololem może zmniejszyć częstość występowania nowo powstałego AF u pacjentów z dużym obciążeniem arytmii przedsionkowych bezpośrednio po TAVR.

4. Cele badania

Główny cel:

Określenie, czy wczesne podanie amiodaronu lub metoprololu zmniejsza częstość występowania nowo powstałego migotania przedsionków (NOAF) w ciągu 90 dni po TAVR u pacjentów z nowo wykrytymi pooperacyjnymi arytmiami przedsionkowymi.

Cele drugorzędne:

1. Porównanie profili bezpieczeństwa amiodaronu i metoprololu, w tym wskaźnika przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych.
2. Ocena wpływu dwóch schematów leczenia na potrzebę wszczepienia stałego rozrusznika serca (PPM).
3. Ocena odsetka pacjentów bez jakichkolwiek arytmii przedsionkowych po 90 dniach.

5. Projekt badania Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolowane. Pacjenci poddawani TAVR w sześciu ośrodkach zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Ci, którzy spełniają kryteria arytmii po zabiegu, zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup.

- Szacunkowe włączenie: 426 pacjentów poddawanych TAVR (Szacowana randomizowana wielkość próby: na podstawie częstości występowania kwalifikujących się arytmii).

• Data rozpoczęcia badania: 1 kwietnia 2026
• Data zakończenia badania: 31 grudnia 2028 (Ostatnia obserwacja ukończona)

• Liczba grup: 3

  6. Populacja badania i kryteria kwalifikacyjne Populacja badania pochodzi z kolejnych pacjentów poddawanych TAVR z powodu objawowego ciężkiego zwężenia zastawki aortalnej w sześciu uczestniczących ośrodkach. Decyzję o TAVR podejmuje multidyscyplinarny zespół kardiologiczny.

Kryteria włączenia:

1. Poddanie się TAVR z powodu objawowego ciężkiego zwężenia zastawki aortalnej (zdefiniowanego jako powierzchnia zastawki aortalnej < 1,0 cm², średni gradient ≥ 40 mmHg lub szczytowa prędkość strumienia ≥ 4,0 m/s).
2. Rytm zatokowy potwierdzony 24-godzinnym rejestratorem Holtera w ciągu 72 godzin przed TAVR.

3. Po TAVR (w ciągu 24 godzin) monitorowanie Holtera lub ciągła telemetria ujawnia:

   - ≥1 000 przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych (PAC) na 24 godziny; LUB

   • Epizody częstoskurczu przedsionkowego trwające od 3 do 30 sekund.
4. Podpisanie pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Znana historia napadowego lub przetrwałego migotania/trzepotania przedsionków przed TAVR.
2. Obecność innych istotnych arytmii przed TAVR (np. >1 000 przedwczesnych pobudzeń komorowych/24h, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz I lub wyższy, zespół chorej zatoki).
3. Aktualne stosowanie leków antyarytmicznych (w tym beta-blokerów, amiodaronu, propafenonu) przed randomizacją.
4. Równoczesny udział w innym badaniu z użyciem urządzenia lub leku eksperymentalnego, które mogłoby zakłócić wyniki.
5. Przeciwwskazania do amiodaronu lub metoprololu (np. ciężka bradykardia, wstrząs kardiogenny, dysfunkcja tarczycy, ciężka choroba wątroby, wydłużenie QT).
6. Poddanie się jakiejkolwiek innej równoczesnej procedurze chirurgicznej serca.

7. Interwencje i grupy Wszyscy pacjenci przechodzą ciągłą telemetrię szpitalną i noszą ambulatoryjną łatkę elektrokardiograficzną (EKG) po TAVR. Dane są analizowane co 24 godziny do maksymalnie 7 dni po zabiegu.

   Pacjenci spełniający Kryterium włączenia 3 w ciągu pierwszych 7 dni po TAVR zostaną losowo przydzieleni 1:1:1 do:

   • Grupa | Interwencja | Opis |
   • 1. Kontrolna | Obserwacja | Nie rozpoczyna się leczenia antyarytmicznego. |
   • 2. Metoprolol | Beta-bloker | Początek: Metoprolol bursztynian 47,5 mg raz na dobę (QD).
     Tyratacja: Dawka dostosowywana co 48 godzin w celu osiągnięcia docelowego spoczynkowego tętna 60-80 uderzeń na minutę. |
   • 3. Amiodaron | Klasa III AAD | Nasycenie: 200 mg trzy razy dziennie (TID) aż do osiągnięcia łącznej dawki 3g.
     Podtrzymanie: 200 mg QD następnie.
     Monitorowanie: Monitorowanie EKG pod kątem wydłużenia QT. |

   Terapia ratunkowa (dla grup Kontrolnej i Metoprololu):

   Jeśli u pacjenta rozwinie się trzepotanie przedsionków, migotanie przedsionków lub epizod częstoskurczu przedsionkowego trwający >30 sekund podczas obserwacji, zostanie przełączony na amiodaron (200 mg TID nasycenie, następnie 200 mg QD podtrzymanie). Propafenon 150 mg TID może być użyty, jeśli amiodaron jest przeciwwskazany.

8. Wyniki

Główny miernik wyniku:

- Nowo powstałe migotanie przedsionków (NOAF): Zdefiniowane jako jakikolwiek udokumentowany epizod AF występujący w ciągu 90 dni po randomizacji. AF jest diagnozowane za pomocą 12-odprowadzeniowego EKG, telemetrii lub monitorowania Holtera pokazującego AF trwający >30 sekund.

Drugorzędne mierniki wyników:

1. Wolność od arytmii przedsionkowych: Odsetek pacjentów bez udokumentowanych arytmii przedsionkowych (PAC <1000/24h, brak częstoskurczu przedsionkowego, trzepotania lub migotania) po 90 dniach.
2. Punkt końcowy bezpieczeństwa (złożony): Częstość występowania bloku przedsionkowo-komorowego wysokiego stopnia (HD-AVB) lub wszczepienia stałego rozrusznika serca (PPM).
3. Punkt końcowy skuteczności klinicznej (złożony): Śmiertelność z wszystkich przyczyn, udar lub rehospitalizacja związana z układem sercowo-naczyniowym po 90 dniach.
4. Tolerancja leku: Wskaźnik trwałego przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (np. bradykardia, niedociśnienie, wydłużenie QT).

Definicja bloku przedsionkowo-komorowego wysokiego stopnia (HD-AVB):

HD-AVB definiuje się jako blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia (całkowity blok serca) lub zaawansowany blok przedsionkowo-komorowy (więcej niż dwie kolejne fale P bez przewodzenia QRS).

9. Procedury badania i obserwacja

• Badanie przesiewowe i wyjściowe: 24-godzinny Holter w ciągu 72 godzin przed TAVR w celu potwierdzenia rytmu zatokowego.
• Hospitalizacja wskaźnikowa:
• Ciągła telemetria po TAVR.
• Ambulatoryjna łatka EKG zastosowana przy przyjęciu na OIT, dane analizowane co 24 godziny (maks. 7 dni).
• Randomizacja następuje, jeśli kryteria są spełnione w ciągu pierwszych 7 dni.
• Harmonogram obserwacji: Oceny po 30, 60 i 90 dniach od randomizacji.
• Oceny: 12-odprowadzeniowe EKG, 72-godzinny rejestrator Holtera oraz badania laboratoryjne (morfologia krwi, funkcja wątroby, funkcja nerek, enzymy sercowe, BNP, elektrolity, funkcja tarczycy, profil krzepnięcia).
• Zmniejszanie dawki/Przerwanie leczenia (grupy Metoprololu i Amiodaronu):
• Na każdej wizycie kontrolnej (30, 60, 90 dni), jeśli pacjent ma <1 000 PAC/24h i brak częstoskurczu przedsionkowego w Holterze, dawka leku jest zmniejszana o 50%.
• Jeśli kryteria są spełnione ponownie na kolejnej wizycie kontrolnej, lek jest przerywany.
• Monitorowanie domowe: Pacjenci samodzielnie monitorują tętno. Jeśli wystąpi bezobjawowa bradykardia (HR 50-60 uderzeń na minutę), dawka jest zmniejszana o połowę.
• Przerwanie leczenia (ze względów bezpieczeństwa):
• Objawowa bradykardia (HR <50 uderzeń na minutę lub HR 50-60 z omdleniem, zawrotami głowy lub zmęczeniem).
• Bezobjawowa bradykardia (HR <50 uderzeń na minutę).

• EKG: Interwał PR >200 ms, interwał QT >450 ms lub rozwój bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I lub wyższego.

  10. Analiza statystyczna

• Wielkość próby: Wszyscy pacjenci poddawani TAVR (N=1383) zostaną poddani badaniu przesiewowemu. Randomizowana wielkość próby będzie zależeć od częstości występowania kwalifikujących się arytmii. Na podstawie wcześniejszych danych szacuje się, że około 20-25% pacjentów może spełnić kryteria włączenia.
• Oprogramowanie do analizy: IBM SPSS Statistics, wersja 26.0 (lub nowsza).
• Populacja analizy: Populacja z intencją leczenia (ITT) do analizy pierwotnej. Analiza per-protokół zostanie przeprowadzona jako analiza wrażliwości.

Statystyki opisowe:

• Zmienne ciągłe: Dane o rozkładzie normalnym będą prezentowane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) i porównywane za pomocą testu t dla prób niezależnych lub jednoczynnikowej ANOVA. Dane o rozkładzie nienormalnym będą prezentowane jako mediana (zakres międzykwartylowy [IQR]) i porównywane za pomocą testu U Manna-Whitneya lub testu Kruskala-Wallisa.
• Zmienne kategorialne: Prezentowane jako częstości (n) i procenty (%) i porównywane za pomocą testu chi-kwadrat (χ²) lub dokładnego testu Fishera.

Analiza pierwotna:

Główny wynik (częstość występowania NOAF po 90 dniach) będzie porównywany między trzema grupami za pomocą testu chi-kwadrat. Regresja logistyczna zostanie użyta do dostosowania pod kątem potencjalnych czynników zakłócających (np. charakterystyka wyjściowa, zmienne proceduralne).

Analiza czasu do zdarzenia:

Czas do pierwszego wystąpienia NOAF będzie analizowany metodami Kaplana-Meiera, a krzywe przeżycia będą porównywane za pomocą testu log-rank.

Dwustronna wartość p <0,05 będzie uznawana za statystycznie istotną.