Farmakológiai intervenció a NOAF megelőzésére TAVR után

1. Tanulmány azonosítás - Hivatalos cím: Gyógyszeres intervenció pitvari aritmiák esetén az újrakezdődő pitvarfibrilláció megelőzésére transzkatéteres aortabillentyű-helyettesítés után: Egy prospektív, multicentrikus, randomizált kontrollált vizsgálat - Akroním: TAVR-AF Prophylaxis Trial - Tanulmány típusa: Intervenciós (klinikai vizsgálat)

   - Allokáció: Randomizált

   - Intervenciós modell: Párhuzamos hozzárendelés

   • Maszkolás: Nyílt címke (eredményértékelő vak a végpont-adjudikációhoz)
   • Elsődleges cél: Megelőzés
   • Fázis: 4. fázis

2. Szponzorok és együttműködők - Vezető szponzor: Shanghai East Hospital - Együttműködők: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Fő vizsgálóvezető: Hongxiao Li

3. Háttér és indoklás A transzkatéteres aortabillentyű-helyettesítés (TAVR) szabványos kezelés a tünetes súlyos aortastenosis esetén. A beavatkozás utáni pitvari aritmiák, különösen a pitvarfibrilláció (AF), megnövelt stroke, szívelégtelenség és mortalitási kockázatokkal járnak. Legutóbbi tanulmányok azt sugallják, hogy a korai post-TAVR pitvari tachycardia előfutára lehet az AF-nek. Azonban ezen korai aritmiák klinikai jelentősége és az optimális intervenciós stratégia továbbra is meghatározatlan. A jelenlegi irányelvek nem értenek egyet az aszimptomatikus pitvari tachycardia kezelésében. Ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy a korai gyógyszeres intervenció amiodaronnal vagy metoprolollal csökkentheti-e az újrakezdődő AF incidenciáját olyan betegeknél, akiknél magas terhelésű pitvari aritmiák jelentkeznek közvetlenül TAVR után.

4. Tanulmány célkitűzései

Elsődleges célkitűzés:

Meghatározni, hogy az amiodaron vagy metoprolol korai alkalmazása csökkenti-e az újrakezdődő pitvarfibrilláció (NOAF) incidenciáját 90 napon belül post-TAVR olyan betegeknél, akiknél újonnan észlelt post-procedurális pitvari aritmiák vannak.

Másodlagos célkitűzések:

1. Az amiodaron és metoprolol biztonsági profiljának összehasonlítása, beleértve a gyógyszer abbahagyásának arányát mellékhatások miatt.
2. A két gyógyszeres kezelés hatásának felmérése az állandó pacemaker (PPM) implantáció iránti igényre.
3. A 90. napon minden pitvari aritmiától mentes betegek arányának értékelése.

5. Tanulmány tervezés Ez egy prospektív, multicentrikus, nyílt címkés, randomizált kontrollált vizsgálat. A TAVR-t alávetett betegek hat központban kerülnek szűrésre. Azok, akik megfelelnek a post-procedurális aritmia kritériumoknak, randomizálva lesznek három csoport egyikébe.

- Becsült felvétel: 426 TAVR-t alávetett beteg (Becsült randomizált mintanagyság: a minősítő aritmiák incidencia alapján).

• Tanulmány kezdési dátuma: 2026. április 1.
• Tanulmány befejezési dátuma: 2028. december 31. (Utolsó követés befejezve)

• Csoportok száma: 3

  6. Tanulmány populáció és jogosultsági kritériumok A tanulmány populációja a tünetes súlyos aortastenosis miatt TAVR-t alávetett egymást követő betegekből származik hat részt vevő központban. A TAVR döntését egy multidiszciplináris szívcsapat hozza.

Bevonási kritériumok:

1. TAVR alávetése tünetes súlyos aortastenosis miatt (definiálva aortabillentyű terület < 1.0 cm², átlagos gradienst ≥ 40 mmHg, vagy csúcs jet sebesség ≥ 4.0 m/s).
2. Szinuszritmus megerősítve 24 órás Holter-monitorral 72 órán belül pre-TAVR.

3. Post-TAVR (24 órán belül) Holter-monitorozás vagy folyamatos telemetria mutatja:

   - ≥1,000 előrehozott pitvari összehúzódás (PAC) 24 óránként; VAGY

   • Pitvari tachycardia epizódok 3-30 másodpercig tartva.
4. Írásos tájékoztatott beleegyezés adása.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert anamnézis paroxysmális vagy perzisztens pitvarfibrilláció/flutter pre-TAVR.
2. Egyéb jelentős aritmiák jelenléte pre-TAVR (pl. >1,000 előrehozott kamrai összehúzódás/24h, Mobitz típusú I másodfokú AV-blokk vagy magasabb, beteg szinusz szindróma).
3. Jelenlegi antiaritmiás gyógyszerek használata (beleértve béta-blokkolókat, amiodaront, propafenont) randomizálás előtt.
4. Egyidejű részvétel egy másik vizsgáló eszköz vagy gyógyszer tanulmányban, ami összezavarhatja az eredményeket.
5. Kontraindikációk az amiodaronra vagy metoprololra (pl. súlyos bradikardia, kardiogén sokk, pajzsmirigy működészavar, súlyos májbetegség, QT meghosszabbodás).
6. Egyidejű szívsebészeti beavatkozás alávetése.

7. Intervenciók és csoportok Minden beteg folyamatos kórházi telemetrián vesz részt és visel ambuláns elektrokardiogram (EKG) tapaszt post-TAVR. Az adatokat minden 24 órában elemezik maximum 7 napig a beavatkozás után.

   A beavatkozás utáni első 7 napon belül a 3. beavatkozási kritériumnak megfelelő betegek 1:1:1 arányban randomizálva lesznek:

   • Csoport | Intervenció | Leírás |
   • 1. Kontroll | Megfigyelés | Nem kezdődik antiaritmiás gyógyszer. |
   • 2. Metoprolol | Béta-blokkoló | Kezdés: Metoprolol szukcinát 47.5 mg naponta egyszer (QD).
     Titrálás: Adag 48 óránként beállítva, hogy elérje a cél nyugalmi szívfrekvenciát 60-80 ütés/perc. |
   • 3. Amiodaron | III. osztályú AAD | Terhelés: 200 mg naponta háromszor (TID) amíg eléri a kumulatív dózist 3g.
     Fenntartás: 200 mg QD ezután.
     Monitorozás: EKG monitorozás QT meghosszabbodásra. |

   Mentő terápia (Kontroll és Metoprolol csoportokhoz):

   Ha egy beteg pitvarflittert, pitvarfibrillációt vagy pitvari tachycardia epizódot fejleszt >30 másodpercig tartva a követés alatt, átváltanak amiodaronra (200 mg TID terhelés, majd 200 mg QD fenntartás). Propafenon 150 mg TID használható, ha az amiodaron kontraindikált.

8. Eredmények

Elsődleges eredménymérő:

- Újrakezdődő Pitvarfibrilláció (NOAF): Definíció szerint bármilyen dokumentált AF epizód, ami bekövetkezik 90 napon belül randomizálás után. AF diagnosztizálva 12-vezetékes EKG, telemetria vagy Holter-monitorozás által mutatva AF >30 másodpercig tartva.

Másodlagos eredménymérők:

1. Pitvari aritmiáktól mentesség: Arány a betegeknek, akiknek nincs dokumentált pitvari aritmiájuk (PAC <1000/24h, nincs pitvari tachycardia, flutter vagy fibrilláció) 90. napon.
2. Biztonsági végpont (Összetett): Magasfokú atrioventricularis blokk (HD-AVB) vagy állandó pacemaker (PPM) implantáció incidenciája.
3. Klinikai hatékonyság végpont (Összetett): Összes okú mortalitás, stroke vagy cardiovascularis kapcsolatos újrakórházi kezelés 90. napon.
4. Gyógyszer tolerálhatóság: Állandó gyógyszer abbahagyásának aránya mellékhatások miatt (pl. bradikardia, hipotónia, QT meghosszabbodás).

Magasfokú AVB (HD-AVB) definíciója:

HD-AVB definíció szerint Mobitz típusú II másodfokú AVB, harmadfokú AVB (teljes szívblokk) vagy haladó AVB (több mint két egymást követő P-hullám QRS vezetés nélkül).

9. Tanulmány eljárások és követés

• Szűrés és alapvonal: 24 órás Holter 72 órán belül pre-TAVR szinuszritmus megerősítésére.
• Index kórházi kezelés:
• Folyamatos telemetria post-TAVR.
• Ambuláns EKG tapasz alkalmazva intenzív osztály felvételkor, adat elemzve minden 24 órában (max 7 nap).
• Randomizálás történik, ha a kritériumok teljesülnek az első 7 napon belül.
• Követési ütemterv: Értékelések 30, 60 és 90 napon randomizálás után.
• Értékelések: 12-vezetékes EKG, 72 órás Holter-monitor és laboratóriumi tesztek (CBC, májfunkció, vesefunkció, szívenzim, BNP, elektrolitok, pajzsmirigy funkció, koagulációs profil).
• Gyógyszer csökkentés/abbahagyás (Metoprolol és Amiodaron csoportok):
• Minden követésnél (30, 60, 90 nap), ha egy betegnek <1,000 PAC/24h és nincs pitvari tachycardia Holteren, a gyógyszer adag 50%-kal csökken.
• Ha a kritériumok ismét teljesülnek a következő követésnél, a gyógyszer abbahagyásra kerül.
• Otthoni monitorozás: Betegek önmagukat monitorozzák szívfrekvenciát. Ha aszimptomatikus bradikardia (HR 50-60 ütés/perc) következik be, az adag felére csökken.
• Gyógyszer abbahagyás (biztonság miatt):
• Szimptomatikus bradikardia (HR <50 ütés/perc vagy HR 50-60 syncope, szédülés vagy fáradtsággal).
• Aszimptomatikus bradikardia (HR <50 ütés/perc).

• EKG: PR intervallum >200 ms, QT intervallum >450 ms, vagy Mobitz típusú I AV blokk vagy magasabb kialakulása.

  10. Statisztikai elemzés

• Mintanagyság: Minden TAVR-t alávetett beteg (N=1383) szűrésre kerül. A randomizált mintanagyság a minősítő aritmiák incidenciájától függ. Korábbi adatok alapján becsülten 20-25% beteg felelhet meg a beavatkozási kritériumoknak.
• Elemző szoftver: IBM SPSS Statistics, 26.0 verzió (vagy újabb).
• Elemzés populáció: Szándék-kezelés (ITT) populáció elsődleges elemzéshez. Per-protokoll elemzés érzékenységi elemzésként kerül végrehajtásra.

Deskriptív statisztika:

• Folytonos változók: Normális eloszlású adatok átlag ± szórás (SD) formában kerülnek bemutatásra és összehasonlításra független minták t-próbával vagy egytényezős ANOVA-val. Nem normális eloszlású adatok medián (interkvartilis tartomány [IQR]) formában kerülnek bemutatásra és összehasonlításra Mann-Whitney U teszttel vagy Kruskal-Wallis teszttel.
• Kategorikus változók: Gyakoriságok (n) és százalékok (%) formában kerülnek bemutatásra és összehasonlításra Khi-négyzet (χ²) teszttel vagy Fisher pontos teszttel.

Elsődleges elemzés:

Az elsődleges eredmény (NOAF incidencia 90. napon) összehasonlításra kerül a három csoport között Khi-négyzet teszttel. Logisztikus regresszió használatos potenciális zavaró tényezők (pl. alapvonal jellemzők, procedurális változók) beállítására.

Idő-esemény elemzés:

Az első NOAF bekövetkezésének ideje Kaplan-Meier módszerekkel kerül elemzésre, és a túlélési görbék log-rank teszttel kerülnek összehasonlításra.

Kétoldali p-érték <0.05 statisztikailag szignifikánsnak tekintendő.