TAVR 후 NOAF 예방을 위한 약물학적 중재

1. 연구 식별 - 공식 제목: 경피적 대동맥 판막 치환술 후 신발생 심방세동 예방을 위한 심방 부정맥 약물 개입: 전향적, 다기관, 무작위 대조 임상시험 - 약어: TAVR-AF 예방 시험 - 연구 유형: 개입적(임상시험)

   - 배정: 무작위

   - 개입 모델: 평행 할당

   • 은폐: 개방형(종료점 판정을 위한 결과 평가자 눈가림)
   • 주요 목적: 예방
   • 단계: 4상
2. 후원자 및 협력자 - 주 후원자: 상하이 동부 병원 - 협력자: 상하이 런지 병원, 양저우 프렌드니스 병원, 북장수 인민 병원 - 수석 연구자: 리 홍샤오
3. 배경 및 근거 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR)은 증상이 있는 중증 대동맥 협착증의 표준 치료입니다. 시술 후 심방 부정맥, 특히 심방세동(AF)은 뇌졸중, 심부전 및 사망률 증가와 관련이 있습니다. 최근 연구에 따르면 TAVR 후 초기 심방 빈맥이 AF의 전조일 수 있습니다. 그러나 이러한 초기 부정맥의 임상적 중요성과 최적의 개입 전략은 아직 정의되지 않았습니다. 현재 지침은 무증상 심방 빈맥 관리에 대한 합의가 부족합니다. 이 연구는 TAVR 직후 고부하 심방 부정맥을 보이는 환자에서 아미오다론 또는 메토프롤롤을 이용한 초기 약물 개입이 신발생 AF 발생률을 감소시킬 수 있는지 평가하는 것을 목표로 합니다.
4. 연구 목표

주요 목표:

새로 발견된 시술 후 심방 부정맥이 있는 환자에서 아미오다론 또는 메토프롤롤의 초기 투여가 TAVR 후 90일 이내 신발생 심방세동(NOAF) 발생률을 감소시키는지 확인합니다.

부차적 목표:

1. 아미오다론과 메토프롤롤의 안전성 프로필, 포함하여 부작용으로 인한 약물 중단률을 비교합니다.
2. 두 약물 요법이 영구형 심박동기(PPM) 삽입 필요성에 미치는 영향을 평가합니다.
3. 90일 시점에 모든 심방 부정맥이 없는 환자의 비율을 평가합니다.

5. 연구 설계 이는 전향적, 다기관, 개방형, 무작위 대조 시험입니다. 6개 센터에서 TAVR을 받는 환자를 선별합니다. 시술 후 부정맥 기준을 충족하는 환자는 세 그룹 중 하나에 무작위 배정됩니다.

- 예상 등록: TAVR을 받는 환자 426명(예상 무작위 표본 크기: 적격 부정맥 발생률 기반).

• 연구 시작일: 2026년 4월 1일
• 연구 완료일: 2028년 12월 31일(최종 추적 관찰 완료)

• 그룹 수: 3

  6. 연구 대상 및 적격 기준 연구 대상은 6개 참여 센터에서 증상이 있는 중증 대동맥 협착증으로 TAVR을 받는 연속적인 환자들로부터 도출됩니다. TAVR 결정은 다학제 심장 팀에 의해 이루어집니다.

포함 기준:

1. 증상이 있는 중증 대동맥 협착증(대동맥 판막 면적 < 1.0 cm², 평균 압력 구배 ≥ 40 mmHg 또는 최대 제트 속도 ≥ 4.0 m/s로 정의)으로 TAVR을 받음.
2. TAVR 전 72시간 이내 24시간 홀터 모니터로 확인된 동성 리듬.

3. TAVR 후(24시간 이내) 홀터 모니터링 또는 지속적인 원격 측정이 다음 중 하나를 나타냄:

   - 24시간당 조기 심방 수축(PAC) ≥1,000회; 또는

   • 3~30초 동안 지속되는 심방 빈맥 에피소드.
4. 서면 동의서 제공.

제외 기준:

1. TAVR 전 파라옥시말 또는 지속성 심방세동/조동의 알려진 병력.
2. TAVR 전 기타 유의미한 부정맥 존재(예: 24시간당 조기 심실 수축 >1,000회, 모비츠 I형 2도 방실 차단 이상, 병적 동성 증후군).
3. 무작위 배정 전 항부정맥 약물(베타 차단제, 아미오다론, 프로파페논 포함) 현재 사용.
4. 결과를 혼동시킬 수 있는 다른 연구용 장치 또는 약물 연구에 동시 참여.
5. 아미오다론 또는 메토프롤롤에 대한 금기증(예: 중증 서맥, 심인성 쇼크, 갑상선 기능 장애, 중증 간질환, QT 간격 연장).
6. 다른 동시 심장 수술 시술을 받음.

7. 개입 및 그룹 모든 환자는 병원 내 지속적인 원격 측정을 받고 TAVR 후 이동식 심전도(ECG) 패치를 착용합니다. 데이터는 시술 후 최대 7일까지 매 24시간마다 분석됩니다.

   TAVR 후 첫 7일 이내 포함 기준 3을 충족하는 환자는 1:1:1로 무작위 배정됩니다:

   • 그룹 | 개입 | 설명 |
   • 1. 대조군 | 관찰 | 항부정맥 약물 시작 안 함. |
   • 2. 메토프롤롤 | 베타 차단제 | 시작: 메토프롤롤 숙시네이트 47.5 mg 일일 1회(QD).
     적정화: 목표 안정 시 심박수 60-80 bpm 달성을 위해 매 48시간마다 용량 조정. |
   • 3. 아미오다론 | III급 항부정맥제 | 부하량: 200 mg 일일 3회(TID) 누적 용량 3g 도달 시까지.
     유지량: 이후 200 mg QD.
     모니터링: QT 간격 연장에 대한 ECG 모니터링. |

   구제 요법(대조군 및 메토프롤롤 그룹용):

   추적 관찰 중 환자가 심방 조동, 심방세동 또는 30초 이상 지속되는 심방 빈맥 에피소드를 발생시키면 아미오다론(200 mg TID 부하량, 이후 200 mg QD 유지량)으로 전환됩니다. 아미오다론이 금기인 경우 프로파페논 150 mg TID가 사용될 수 있습니다.

8. 결과

주요 결과 측정:

- 신발생 심방세동(NOAF): 무작위 배정 후 90일 이내 발생하는 모든 문서화된 AF 에피소드로 정의. AF는 30초 이상 지속되는 AF를 보이는 12-유도 심전도, 원격 측정 또는 홀터 모니터링을 통해 진단됩니다.

부차적 결과 측정:

1. 심방 부정맥 없음: 90일 시점에 문서화된 심방 부정맥(PAC <1000/24h, 심방 빈맥, 조동 또는 세동 없음)이 없는 환자의 비율.
2. 안전성 종료점(복합): 고도 방실 차단(HD-AVB) 또는 영구형 심박동기(PPM) 삽입 발생률.
3. 임상 효능 종료점(복합): 90일 시점 모든 원인 사망률, 뇌졸중 또는 심혈관 관련 재입원.
4. 약물 내약성: 부작용(예: 서맥, 저혈압, QT 간격 연장)으로 인한 영구적 약물 중단률.

고도 방실 차단(HD-AVB) 정의:

HD-AVB는 모비츠 II형 2도 방실 차단, 3도 방실 차단(완전 심장 차단) 또는 진행성 방실 차단(QRS 전도 없이 두 개 이상의 연속적인 P파)으로 정의됩니다.

9. 연구 절차 및 추적 관찰

• 선별 및 기준선: TAVR 전 72시간 이내 24시간 홀터로 동성 리듬 확인.
• 색인 입원:
• TAVR 후 지속적인 원격 측정.
• 중환자실 입원 시 이동식 ECG 패치 적용, 데이터 매 24시간마다 분석(최대 7일).
• 첫 7일 이내 기준 충족 시 무작위 배정 발생.
• 추적 관찰 일정: 무작위 배정 후 30, 60, 90일 평가.
• 평가: 12-유도 심전도, 72시간 홀터 모니터, 실험실 검사(전혈구 계수, 간기능, 신기능, 심장 효소, BNP, 전해질, 갑상선 기능, 응고 프로필).
• 약물 감량/중단(메토프롤롤 및 아미오다론 그룹):
• 각 추적 관찰(30, 60, 90일)에서 환자가 홀터에서 PAC <1,000회/24h 및 심방 빈맥이 없으면 약물 용량을 50% 감량.
• 후속 추적 관찰에서 기준이 다시 충족되면 약물 중단.
• 가정 모니터링: 환자가 자가 심박수 모니터링. 무증상 서맥(심박수 50-60 bpm) 발생 시 용량 절반 감량.
• 약물 중단(안전성용):
• 유증상 서맥(심박수 <50 bpm 또는 심박수 50-60 bpm에 실신, 현기증 또는 피로 동반).
• 무증상 서맥(심박수 <50 bpm).

• 심전도: PR 간격 >200 ms, QT 간격 >450 ms 또는 모비츠 I형 방실 차단 이상 발생.

  10. 통계 분석

• 표본 크기: TAVR을 받는 모든 환자(N=1383) 선별. 무작위 표본 크기는 적격 부정맥 발생률에 따라 달라집니다. 이전 데이터에 기반하여, 추정 20-25%의 환자가 포함 기준을 충족할 수 있습니다.
• 분석 소프트웨어: IBM SPSS Statistics, 버전 26.0(또는 이후).
• 분석 모집단: 주요 분석을 위한 의도 치료(ITT) 모집단. 프로토콜 준수 분석은 민감도 분석으로 수행됩니다.

기술 통계:

• 연속 변수: 정규 분포 데이터는 평균 ± 표준 편차(SD)로 제시되고 독립 표본 t-검정 또는 일원 분산 분석으로 비교됩니다. 비정규 분포 데이터는 중앙값(사분위 범위[IQR])으로 제시되고 맨-휘트니 U 검정 또는 크루스칼-왈리스 검정으로 비교됩니다.
• 범주형 변수: 빈도(n) 및 백분율(%)로 제시되고 카이제곱(χ²) 검정 또는 피셔의 정확 검정으로 비교됩니다.

주요 분석:

주요 결과(90일 시점 NOAF 발생률)는 세 그룹 간 카이제곱 검정을 사용하여 비교됩니다. 로지스틱 회귀 분석은 잠재적 교란 변수(예: 기준선 특성, 시술 변수)를 조정하는 데 사용됩니다.

사건 발생 시간 분석:

첫 NOAF 발생까지의 시간은 카플란-마이어 방법을 사용하여 분석되고 생존 곡선은 로그-순위 검정을 사용하여 비교됩니다.

양측 p-값 <0.05은 통계적으로 유의미한 것으로 간주됩니다.