Intervenção Farmacológica para Prevenir FANP Após TAVI

1. Identificação do Estudo - Título Oficial: Intervenção Farmacológica para Arritmias Atriais para Prevenir Fibrilhação Auricular de Novo Após Substituição Valvular Aórtica Transcateter: Um Ensaio Prospectivo, Multicêntrico, Controlado e Randomizado - Acrónimo: Ensaio de Profilaxia TAVR-AF - Tipo de Estudo: Intervencionista (Ensaio Clínico)

   - Alocação: Randomizada

   - Modelo de Intervenção: Atribuição Paralela

   • Mascaramento: Aberto (Avaliador de Resultados Cego para adjudicação de endpoint)
   • Objetivo Principal: Prevenção
   • Fase: Fase 4
2. Patrocinadores e Colaboradores - Patrocinador Principal: Hospital Oriental de Xangai - Colaboradores: Hospital Renji de Xangai, Hospital Friendness de Yangzhou, Hospital Popular do Norte de Jiangsu - Investigador Principal: Hongxiao Li
3. Contexto e Racionalização A Substituição Valvular Aórtica Transcateter (TAVR) é um tratamento padrão para estenose aórtica grave sintomática. As arritmias atriais pós-procedimento, particularmente a fibrilhação auricular (FA), estão associadas a riscos aumentados de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca e mortalidade. Estudos recentes sugerem que a taquicardia atrial precoce pós-TAVR pode ser um precursor da FA. No entanto, a significância clínica destas arritmias precoces e a estratégia de intervenção ideal permanecem indefinidas. As diretrizes atuais carecem de consenso sobre a gestão da taquicardia atrial assintomática. Este estudo visa avaliar se a intervenção farmacológica precoce com amiodarona ou metoprolol pode reduzir a incidência de FA de novo em doentes que exibam arritmias atriais de alta carga imediatamente após TAVR.
4. Objetivos do Estudo

Objetivo Primário:

Determinar se a administração precoce de amiodarona ou metoprolol reduz a incidência de fibrilhação auricular de novo (NOAF) dentro de 90 dias após TAVR em doentes com arritmias atriais pós-procedimento recentemente detetadas.

Objetivos Secundários:

1. Comparar os perfis de segurança da amiodarona e do metoprolol, incluindo a taxa de descontinuação do fármaco devido a eventos adversos.
2. Avaliar o impacto dos dois regimes farmacológicos na necessidade de implantação de pacemaker permanente (PPM).
3. Avaliar a proporção de doentes que permanecem livres de qualquer arritmia atrial aos 90 dias.

5. Desenho do Estudo Este é um ensaio prospectivo, multicêntrico, aberto, controlado e randomizado. Doentes submetidos a TAVR em seis centros serão rastreados. Aqueles que cumprirem os critérios de arritmia pós-procedimento serão randomizados para um de três braços.

- Inscrição Estimada: 426 doentes submetidos a TAVR (Tamanho amostral randomizado estimado: baseado na incidência de arritmias qualificadoras).

• Data de Início do Estudo: 1 de abril de 2026
• Data de Conclusão do Estudo: 31 de dezembro de 2028 (Seguimento final concluído)

• Número de Braços: 3

  6. População do Estudo e Critérios de Elegibilidade A população do estudo deriva de doentes consecutivos submetidos a TAVR para estenose aórtica grave sintomática em seis centros participantes. A decisão para TAVR é tomada por uma equipa cardíaca multidisciplinar.

Critérios de Inclusão:

1. Submeter-se a TAVR para estenose aórtica grave sintomática (definida como área valvular aórtica < 1,0 cm², gradiente médio ≥ 40 mmHg, ou velocidade de jato de pico ≥ 4,0 m/s).
2. Ritmo sinusal confirmado por monitor Holter de 24 horas dentro de 72 horas antes do TAVR.

3. Monitorização Holter pós-TAVR (dentro de 24 horas) ou telemetria contínua revela:

   - ≥1.000 contrações atriais prematuras (PACs) por 24 horas; OU

   • Episódios de taquicardia atrial com duração de 3 a 30 segundos.
4. Consentimento informado por escrito fornecido.

Critérios de Exclusão:

1. História conhecida de fibrilhação auricular/flutter paroxística ou persistente antes do TAVR.
2. Presença de outras arritmias significativas pré-TAVR (ex., >1.000 contrações ventriculares prematuras/24h, bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo Mobitz I ou superior, síndrome do seio doente).
3. Uso atual de fármacos antiarrítmicos (incluindo beta-bloqueadores, amiodarona, propafenona) antes da randomização.
4. Participação concomitante em outro estudo de dispositivo ou fármaco investigacional que possa confundir os resultados.
5. Contraindicações para amiodarona ou metoprolol (ex., bradicardia grave, choque cardiogénico, disfunção tiroideia, doença hepática grave, prolongamento do QT).
6. Submeter-se a qualquer outro procedimento cirúrgico cardíaco concomitante.

7. Intervenções e Braços Todos os doentes são submetidos a telemetria contínua intra-hospitalar e usam um adesivo de eletrocardiograma (ECG) ambulatorial pós-TAVR. Os dados são analisados a cada 24 horas até um máximo de 7 dias após o procedimento. Doentes que cumpram o Critério de Inclusão 3 dentro dos primeiros 7 dias após TAVR serão randomizados 1:1:1 para:

   • Braço | Intervenção | Descrição |
   • 1. Controlo | Observação | Nenhum fármaco antiarrítmico iniciado. |
   • 2. Metoprolol | Beta-bloqueador | Início: Metoprolol succinato 47,5 mg uma vez por dia (QD).
     Titulação: Dose ajustada a cada 48 horas para atingir uma frequência cardíaca de repouso alvo de 60-80 bpm. |
   • 3. Amiodarona | AAD Classe III | Carga: 200 mg três vezes por dia (TID) até atingir uma dose cumulativa de 3g.
     Manutenção: 200 mg QD daí em diante.
     Monitorização: Monitorização ECG para prolongamento do QT. |

   Terapia de Resgate (para grupos Controlo e Metoprolol):

   Se um doente desenvolver flutter auricular, fibrilhação auricular, ou um episódio de taquicardia atrial com duração >30 segundos durante o seguimento, será mudado para amiodarona (carga de 200 mg TID, depois manutenção de 200 mg QD). Propafenona 150 mg TID pode ser usada se a amiodarona for contraindicada.

8. Resultados

Medida de Resultado Primária:

- Fibrilhação Auricular de Novo (NOAF): Definida como qualquer episódio de FA documentado ocorrendo dentro de 90 dias após randomização. FA é diagnosticada via ECG de 12 derivações, telemetria, ou monitorização Holter mostrando FA com duração >30 segundos.

Medidas de Resultado Secundárias:

1. Liberdade de Arritmias Atriais: Proporção de doentes sem arritmias atriais documentadas (PACs <1000/24h, sem taquicardia, flutter ou fibrilhação atrial) aos 90 dias.
2. Endpoint de Segurança (Composto): Incidência de bloqueio atrioventricular de alto grau (HD-AVB) ou implantação de pacemaker permanente (PPM).
3. Endpoint de Eficácia Clínica (Composto): Mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral, ou rehospitalização relacionada com cardiovascular aos 90 dias.
4. Tolerabilidade do Fármaco: Taxa de descontinuação permanente do fármaco devido a efeitos adversos (ex., bradicardia, hipotensão, prolongamento do QT).

Definição de Bloqueio Atrioventricular de Alto Grau (HD-AVB):

HD-AVB é definido como bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo Mobitz II, bloqueio atrioventricular de terceiro grau (bloqueio cardíaco completo), ou bloqueio atrioventricular avançado (mais de duas ondas P consecutivas sem condução QRS).

9. Procedimentos do Estudo e Seguimento

• Rastreio & Linha de Base: Holter de 24 horas dentro de 72 horas antes do TAVR para confirmar ritmo sinusal.
• Hospitalização Índice:
• Telemetria contínua pós-TAVR.
• Adesivo de ECG ambulatorial aplicado na admissão na UCI, dados analisados a cada 24 horas (máx. 7 dias).
• A randomização ocorre se os critérios forem cumpridos dentro dos primeiros 7 dias.
• Calendário de Seguimento: Avaliações aos 30, 60 e 90 dias após randomização.
• Avaliações: ECG de 12 derivações, monitor Holter de 72 horas, e testes laboratoriais (hemograma completo, função hepática, função renal, enzimas cardíacas, BNP, eletrólitos, função tiroideia, perfil de coagulação).
• Redução/Descontinuação do Fármaco (grupos Metoprolol & Amiodarona):
• Em cada seguimento (30, 60, 90 dias), se um doente tiver <1.000 PACs/24h e nenhuma taquicardia atrial no Holter, a dose do fármaco é reduzida em 50%.
• Se os critérios forem novamente cumpridos no seguimento subsequente, o fármaco é descontinuado.
• Monitorização Domiciliária: Doentes monitorizam a frequência cardíaca. Se ocorrer bradicardia assintomática (FC 50-60 bpm), a dose é reduzida para metade.
• Descontinuação do Fármaco (por segurança):
• Bradicardia sintomática (FC <50 bpm ou FC 50-60 com síncope, tonturas ou fadiga).
• Bradicardia assintomática (FC <50 bpm).

• ECG: Intervalo PR >200 ms, intervalo QT >450 ms, ou desenvolvimento de bloqueio AV tipo Mobitz I ou superior.

  10. Análise Estatística

• Tamanho Amostral: Todos os doentes submetidos a TAVR (N=1383) serão rastreados. O tamanho amostral randomizado dependerá da incidência de arritmias qualificadoras. Com base em dados anteriores, estima-se que 20-25% dos doentes possam cumprir os critérios de inclusão.
• Software de Análise: IBM SPSS Statistics, Versão 26.0 (ou posterior).
• População de Análise: População intenção-de-tratar (ITT) para análise primária. Análise por protocolo será realizada como análise de sensibilidade.

Estatísticas Descritivas:

• Variáveis contínuas: Dados distribuídos normalmente serão apresentados como média ± desvio padrão (DP) e comparados usando teste t de amostras independentes ou ANOVA unidirecional. Dados não distribuídos normalmente serão apresentados como mediana (intervalo interquartil [IQR]) e comparados usando teste U de Mann-Whitney ou teste de Kruskal-Wallis.
• Variáveis categóricas: Apresentadas como frequências (n) e percentagens (%) e comparadas usando teste do qui-quadrado (χ²) ou teste exato de Fisher.

Análise Primária:

O resultado primário (incidência de NOAF aos 90 dias) será comparado entre os três grupos usando o teste do qui-quadrado. Regressão logística será usada para ajustar para potenciais confundidores (ex., características basais, variáveis procedimentais).

Análise de Tempo-para-Evento:

O tempo até a primeira ocorrência de NOAF será analisado usando métodos de Kaplan-Meier, e as curvas de sobrevivência serão comparadas usando o teste do log-rank.

Um valor p bilateral <0,05 será considerado estatisticamente significativo.