Farmakologisk intervention för att förhindra NOAF efter TAVR

1. Studieidentifiering - Officiell titel: Farmakologisk intervention för förmaksarytmier för att förhindra nyuppkommen förmaksflimmer efter transkateter aortaklaffersättning: En prospektiv, multicenter, randomiserad kontrollerad studie - Akronym: TAVR-AF Prophylaxis Trial - Studientyp: Interventionell (klinisk prövning)

   - Allokering: Randomiserad

   - Interventionsmodell: Parallelltilldelning

   • Maskering: Öppen etikett (Utfallsvärderare blindad för slutpunktspåstående)
   • Primärt syfte: Prevention
   • Fas: Fas 4
2. Sponsorer och samarbetspartners - Huvudsponsor: Shanghai East Hospital - Samarbetspartners: Shanghai Renji Hospital, Yangzhou Friendness Hospital, Northern Jiangsu People's hospital - Huvudutredare: Hongxiao Li
3. Bakgrund och motivering Transkateter aortaklaffersättning (TAVR) är en standardbehandling för symptomatisk svår aortastenos. Postoperativa förmaksarytmier, särskilt förmaksflimmer (AF), är förknippade med ökad risk för stroke, hjärtsvikt och dödlighet. Nyligen publicerade studier tyder på att tidig post-TAVR förmakstakykardi kan vara en föregångare till AF. Den kliniska betydelsen av dessa tidiga arytmier och den optimala interventionsstrategin är dock fortfarande odefinierad. Nuvarande riktlinjer saknar konsensus om hantering av asymptomatisk förmakstakykardi. Denna studie syftar till att utvärdera om tidig farmakologisk intervention med amiodaron eller metoprolol kan minska incidensen av nyuppkommen AF hos patienter som uppvisar hög förekomst av förmaksarytmier omedelbart efter TAVR.
4. Studieobjektiv

Primärt objektiv:

Att avgöra om tidig administration av amiodaron eller metoprolol minskar incidensen av nyuppkommen förmaksflimmer (NOAF) inom 90 dagar efter TAVR hos patienter med nydetekterade postoperativa förmaksarytmier.

Sekundära objektiv:

1. Att jämföra säkerhetsprofilerna för amiodaron och metoprolol, inklusive frekvensen av läkemedelsavbrott på grund av biverkningar.
2. Att bedöma effekten av de två läkemedelsregimerna på behovet av permanent pacemaker (PPM)-implantation.
3. Att utvärdera andelen patienter som förblir fria från någon förmaksarytmi vid 90 dagar.

5. Studiedesign Detta är en prospektiv, multicenter, öppen, randomiserad kontrollerad studie. Patienter som genomgår TAVR på sex centra kommer att screenas. De som uppfyller de postoperativa arytmikriterierna kommer att randomiseras till en av tre armar.

- Beräknad rekrytering: 426 patienter som genomgår TAVR (Beräknad randomiserad urvalsstorlek: baserat på incidens av kvalificerande arytmier).

• Studiestartdatum: 1 april 2026
• Studieavslutningsdatum: 31 december 2028 (Slutlig uppföljning avslutad)

• Antal armar: 3

  6. Studiepopulation och urvalskriterier Studiepopulationen härrör från på varandra följande patienter som genomgår TAVR för symptomatisk svår aortastenos på sex deltagande centra. Beslutet om TAVR fattas av ett multidisciplinärt hjärtteam.

Inklusionskriterier:

1. Genomgår TAVR för symptomatisk svår aortastenos (definierad som aortaklaffarea < 1,0 cm², medelgradient ≥ 40 mmHg eller toppflödeshastighet ≥ 4,0 m/s).
2. Sinusrytm bekräftad av 24-timmars Holter-övervakning inom 72 timmar före TAVR.

3. Post-TAVR (inom 24 timmar) Holter-övervakning eller kontinuerlig telemetri visar antingen:

   - ≥1 000 förtidskontraktioner i förmaken (PAC) per 24 timmar; ELLER

   • Episoder av förmakstakykardi som varar 3 till 30 sekunder.
4. Har lämnat skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

1. Känd historia av paroxysmalt eller persistens förmaksflimmer/fladder före TAVR.
2. Förekomst av andra signifikanta arytmier före TAVR (t.ex. >1 000 förtidskontraktioner i kammaren/24h, Mobitz typ I andra gradens AV-block eller högre, sjuk sinusknutesyndrom).
3. Nuvarande användning av antiarytmiska läkemedel (inklusive betablockerare, amiodaron, propafenon) före randomisering.
4. Samtidig deltagande i en annan undersökningsstudie för enhet eller läkemedel som kan förvirra resultaten.
5. Kontraindikationer mot amiodaron eller metoprolol (t.ex. svår bradykardi, kardiogen chock, tyreoidadysfunktion, svår leversjukdom, QT-förlängning).
6. Genomgår någon annan samtidig kardiokirurgisk procedur.

7. Interventioner och armar Alla patienter genomgår kontinuerlig in-hospital telemetri och bär en ambulatorisk elektrokardiogram (EKG)-lapp post-TAVR. Data analyseras var 24:e timme upp till maximalt 7 dagar efter ingreppet.

   Patienter som uppfyller inklusionskriterium 3 inom de första 7 dagarna efter TAVR kommer att randomiseras 1:1:1 till:

   • Arm | Intervention | Beskrivning |
   • 1. Kontroll | Observation | Ingen antiarytmisk medicin inleds. |
   • 2. Metoprolol | Betablockerare | Start: Metoprololsuccinat 47,5 mg en gång dagligen (QD).
     Titrering: Dos justeras var 48:e timme för att uppnå en målsökt vilopuls på 60–80 slag/min. |
   • 3. Amiodaron | Klass III AAD | Laddning: 200 mg tre gånger dagligen (TID) tills en kumulativ dos på 3 g har uppnåtts.
     Underhåll: 200 mg QD därefter.
     Övervakning: EKG-övervakning för QT-förlängning. |

   Räddningsterapi (för kontroll- och metoprololgrupper):

   Om en patient utvecklar förmaksfladder, förmaksflimmer eller en förmakstakykardieepisod som varar >30 sekunder under uppföljningen, kommer de att bytas till amiodaron (200 mg TID laddning, sedan 200 mg QD underhåll). Propafenon 150 mg TID kan användas om amiodaron är kontraindicerat.

8. Utfall

Primärt utfallsmått:

- Nyuppkommen förmaksflimmer (NOAF): Definieras som någon dokumenterad AF-episod som inträffar inom 90 dagar efter randomisering. AF diagnostiseras via 12-avlednings-EKG, telemetri eller Holter-övervakning som visar AF som varar >30 sekunder.

Sekundära utfallsmått:

1. Frihet från förmaksarytmier: Andel patienter utan dokumenterade förmaksarytmier (PAC <1000/24h, ingen förmakstakykardi, fladder eller flimmer) vid 90 dagar.
2. Säkerhetsslutpunkt (sammansatt): Incidens av höggradigt atrioventrikulärt block (HD-AVB) eller permanent pacemaker (PPM)-implantation.
3. Klinisk effektivitetsslutpunkt (sammansatt): Dödlighet av alla orsaker, stroke eller kardiovaskulär relaterad återinläggning vid 90 dagar.
4. Läkemedelstolerans: Frekvens av permanent läkemedelsavbrott på grund av biverkningar (t.ex. bradykardi, hypotoni, QT-förlängning).

Definition av höggradigt AVB (HD-AVB):

HD-AVB definieras som Mobitz typ II andra gradens AVB, tredje gradens AVB (komplett hjärtblock) eller avancerat AVB (mer än två på varandra följande P-vågor utan QRS-konduktion).

9. Studieprocedurer och uppföljning

• Screening & baslinje: 24-timmars Holter inom 72 timmar före TAVR för att bekräfta sinusrytm.
• Indexinläggning:
• Kontinuerlig telemetri post-TAVR.
• Ambulatorisk EKG-lapp appliceras vid intensivvårdsavdelningstillträde, data analyseras var 24:e timme (max 7 dagar).
• Randomisering sker om kriterierna uppfylls inom de första 7 dagarna.
• Uppföljningsschema: Utvärderingar vid 30, 60 och 90 dagar efter randomisering.
• Utvärderingar: 12-avlednings-EKG, 72-timmars Holter-övervakare och laboratorietester (Blodstatus, leverfunktion, njurfunktion, kardiala enzymer, BNP, elektrolyter, tyreoidafunktion, koagulationsprofil).
• Läkemedelsnedtrappning/avbrott (Metoprolol- & amiodarongrupper):
• Vid varje uppföljning (30, 60, 90 dagar), om en patient har <1 000 PAC/24h och ingen förmakstakykardi på Holter, minskas läkemedelsdosen med 50 %.
• Om kriterierna uppfylls igen vid efterföljande uppföljning, avbryts läkemedlet.
• Hemövervakning: Patienter självövervakar hjärtfrekvens. Om asymptomatisk bradykardi (HR 50–60 slag/min) inträffar, halveras dosen.
• Läkemedelsavbrott (för säkerhet):
• Symptomatisk bradykardi (HR <50 slag/min eller HR 50–60 med synkope, yrsel eller trötthet).
• Asymptomatisk bradykardi (HR <50 slag/min).

• EKG: PR-intervall >200 ms, QT-intervall >450 ms eller utveckling av Mobitz typ I AV-block eller högre.

  10. Statistisk analys

• Urvalsstorlek: Alla patienter som genomgår TAVR (N=1383) kommer att screenas. Den randomiserade urvalsstorleken kommer att bero på incidensen av kvalificerande arytmier. Baserat på tidigare data kan uppskattningsvis 20–25 % av patienterna uppfylla inklusionskriterierna.
• Analysprogramvara: IBM SPSS Statistics, version 26.0 (eller senare).
• Analyspopulation: Intention-to-treat (ITT)-population för primäranalys. Per-protokoll-analys kommer att utföras som en sensitivitetsanalys.

Beskrivande statistik:

• Kontinuerliga variabler: Normalfördelade data kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) och jämföras med oberoende stickprovs t-test eller envägs ANOVA. Icke-normalfördelade data kommer att presenteras som median (interkvartilavstånd [IQR]) och jämföras med Mann-Whitney U-test eller Kruskal-Wallis test.
• Kategoriska variabler: Presenteras som frekvenser (n) och procent (%) och jämförs med Chi-två (χ²)-test eller Fishers exakta test.

Primäranalys:

Det primära utfallet (incidens av NOAF vid 90 dagar) kommer att jämföras mellan de tre grupperna med Chi-två-test. Logistisk regression kommer att användas för att justera för potentiella förväxlingsfaktorer (t.ex. baslinjekarakteristika, procedurvariabler).

Tid-till-händelse-analys:

Tid till första förekomst av NOAF kommer att analyseras med Kaplan-Meier-metoder, och överlevnadskurvor kommer att jämföras med log-rank-test.

Ett tvåsidigt p-värde <0,05 kommer att anses statistiskt signifikant.