Nirogacestat Kaposin sarkoomaa sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Biopsialla todistettu KS, joka koskee ihoa, ja jossa on tai ei ole viskeraalista osallistumista, joko vastadiagnosoitu tai refraktaarinen tai sietämätön yhdelle tai useammalle aiemmalle hoidolle.
• Potilailla on oltava iholeesioita, jotka soveltuvat yhteensä kuuteen biopsiaan (biopsian vähimmäiskoko 4 mm), joko kuusi leesiota > 4 mm tai yksi suuri leesio, joka on 20 mm ja johon voidaan tehdä sarjabiopsia, sekä vähintään viisi muuta mitattavaa leesiota, joissa ei ole parantunut viimeisen kuukauden aikana.
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dL (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista)
• Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 000 solua/mm^3 (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista)
• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm^3 (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista)
• Laskettu (Cockcroft-Gault menetelmä) kreatiniinipuhdistus (CrCl) ≥ 60 mL/min (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista) (CrCl voidaan saada myös 24 tunnin keräysmenetelmällä tutkijan harkinnan mukaan)
• Kokonaisbilirubiinin tulisi olla ≤ 1,5x yläraja (ULN) (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista). Jos kuitenkin kohonnut bilirubiini on arvioitu johtuvan atatsanaviirihoidosta, potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,5 mg/dL, edellyttäen että suora bilirubiini on normaali.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinihappo-oksaloetikkahappo transaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinihappopyruvaatti transaminaasi [SGPT]) ≤ 3x ULN (kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista)
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
• Kyky ja halukkuus antaa tietoon perustuva suostumus.

• Lastensynnytysikäiset naiset (FCBP) tulee olla negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaus testi, joka määritellään seerumi estradioli (E2) > 30 pg/mL, seerumi follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) < 40 mIU/L (mitattu päivänä 3 säännöllisesti kuukautisten saavissa naisissa ja ikävastaavissa), 10-14 päivää ennen ja uudelleen 24 tunnin sisällä nirogasesstatin aloittamisesta. FCBP:n tulee sitoutua joko jatkamaan heteroseksuaalisen yhdynnän pidättäytymistä tai käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, yksi erittäin tehokas menetelmä paitsi oraalinen ehkäisy ja yksi lisätehokas menetelmä samanaikaisesti, hoidon alussa 7 päivään asti nirogasesstatin lopettamisen jälkeen mukaan lukien. Lastensynnytysikäiset naiset ja miehet neuvotaan käyttämään tehokasta ehkäisyä nirogasesstatin hoidon aikana ja 7 päivää viimeisen annoksen jälkeen. FCBP:n tulee myös suostua jatkuvaan raskaudentestaukseen. Miesten tulee suostua käyttämään lateksikondomia seksuaalikontaktissa FCBP:n kanssa, vaikka heillä olisi onnistunut vasektomia. Kaikkia potilaita on neuvottava vähintään 28 päivän välein raskauden ehkäisystä ja sikiön altistumisriskeistä. Potilaiden on tutkijan mielestä oltava kykeneviä noudattamaan protokollaa.

  • Lastensynnytysikäinen nainen on seksuaalisesti kypsä nainen, joka: 1) ei ole käynyt läpi hysterektomiaa tai molempia munasarjojen poistoa; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalinen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta (eli on saanut kuukautisia milloin tahansa edellisten 24 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Kaikkien HIV-positiivisten potilaiden tulee olla antiretroviraalisessa hoidossa (ART) HIV-tartunnan hoidossa CD4-määrällä > 50/mm^3 ja viruskuormalla < 200 kopiota/mL. Potilaiden tulee olla vakaa hoitojärjestelmä vähintään 12 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat voivat saada mitä tahansa FDA:n hyväksymää ART:ia paitsi tsidovudiinia tai proteaasi-inhibiittoreita.
• Kaikilla osallistujilla ei saa olla todisteita KS:n parantumisesta 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, ellei ole todisteita KS:n etenemisestä 4 viikon sisällä välittömästi ennen tutkimukseen osallistumista.
• Jos antiretroviraalinen hoitojärjestelmä sisältää tsidovudiinia, efavirenzia, etraviriinia tai proteaasi-inhibiittoreita ja viruskuorma on alentunut (mitattuna HIV-viruskuormalla ≤ 200/mL), ART on säädettävä vähemmän toksiseen hoitoon, joka ei sisällä näitä antiviraaleja, ja osallistuminen voidaan jatkaa odottamatta 12 viikkoa. Jos on antiviraalisessa hoidossa tsidovudiinilla, efavirenzillä, etraviriinillä tai proteaasi-inhibiittoreilla, ja viruskuorma ei ole alentunut (mitattuna HIV-viruskuormalla ≥ 200/mL), ART on säädettävä vähemmän toksiseen hoitojärjestelmään, joka mahdollistaa optimaalisen viruksen alentamisen, ja sen on osoitettava olevan vakaa vähintään 12 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

• Jos HIV-positiivinen, dokumentointi HIV-1 tai HIV-2-tartunnasta jollakin seuraavista tavoista:

  • Dokumentointi HIV-diagnoosista potilastiedoissa laillisen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta.
  • Dokumentointi ART:n vastaanotosta (vähintään kaksi eri lääkettä, jotka eivät muodosta ennaltaehkäisevää hoitoa) laillisen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Dokumentointi voi olla ART-reseptin tietue osallistujan potilastiedoissa, kirjallinen resepti osallistujan nimelle ART:sta tai ART:n pillipullot etiketillä, jossa näkyy osallistujan nimi.
  • HIV-1 ribonukleiinihappo (RNA) havaittu laillisella HIV-1 RNA-testillä osoittaen > 200 RNA-kopiota/mL.
  • Mikä tahansa laillinen HIV-seulontavasta-aine ja/tai HIV-vasta-aine/antigeeni yhdistelmätesti, joka vahvistetaan toisella laillisella HIV-testillä, kuten HIV-1 Western blot vahvistus tai HIV nopea monipaikkainen vasta-aineiden erottelutesti.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Annostelu- tai haittatapahtuma (AE) tietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla nirogasesstatin käytöstä osallistujilla < 18 vuoden ikäisillä; lapset suljetaan tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakyky ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Osallistujilla, joilla on tunnettu sydänsairauden historia tai nykyiset oireet tai historia sydäntä myrkyttävien aineiden hoidosta, tulee olla kliininen riskinarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Association Functional Classification -luokitusta 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, osallistujien on oltava luokka II tai parempi 3 viikon sisällä ennen osallistumista.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen, akuutti, aktiivinen opportunistinen infektio muun kuin suun hiivasienen tai sukuelinherpeksen kanssa 14 päivän sisällä osallistumisesta.
• Potilaat, joille etulinjan sytotoksinen hoito on osoitettu (eli oireileva viskeraalinen tai keuhkojen KS tai oireileva KS, joka heikentää toimintakykyä).
• Samanaikainen neoplasia, joka vaatii sytotoksista hoitoa.
• Anti-neoplastinen hoito KS:lle (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, paikallinen hoito mukaan lukien topikaalinen 5-FU, biologinen hoito tai tutkimushoito) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
• Mikä tahansa jatkuva glukokortikoidihoidon käyttö (viimeisten kolmen kuukauden aikana, kestänyt yli 14 päivää) paitsi korvaushoitoa lisämunuaisvaurion tai inhalaatioglukokortikoidien käyttöä astman hoidossa varten.
• Mikä tahansa steroidihoidon käyttö, joka vastaa yli 10 mg prednisonia/päivä, kestänyt yli 14 päivää viimeisten 3 kuukauden aikana.

• Potilas on ≤ 2 vuotta vapaa toisesta primaarisesta maligniteetista. Poikkeukset sisältävät seuraavat:

  • Basalihion syöpä.
  • Kohdunkaulan karsinooma in situ.
  • Peräaukon karsinooma in situ.
• Aikaisempi paikallinen hoito mille tahansa KS-indikaattorileesiolle, ellei leesio ole selvästi edennyt hoidon jälkeen. Minkä tahansa aiemman paikallisen hoidon indikaattorileesioille riippumatta kuluneesta ajasta ei tulisi sallia, ellei ole todisteita kyseisen leesion selkeästä etenemisestä.
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai hoidon käyttö 4 viikon sisällä ennen osallistumista.
• Fyysiset tai psyykkiset olot, jotka tutkijan arvion mukaan asettavat potilaan suureen toksisuuden tai noudattamattomuuden riskiin.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai antavat rintamaitoa.
• Potilaat, jotka vaativat verensiirtoja hemoglobiinikelpoisuuden ylläpitämiseksi.
• Potilaat, jotka tällä hetkellä saavat tsidovudiinia, proteaasi-inhibiittoreita, efavirenzia, etraviriinia, ketokonatsolia, itrakonatsolia, erytromysiinia, klaritromysiinia, deksametasonia, fenobarbitaalia, rifampisiinia, fenytoiinia, karbamatsepiinia, rifabutiinia, rifapentiinia, St John's Wort -yrttiä, takrolimusta, syklosporiinia, oraalista ehkäisyä, varfariinia, dosetakselia, sirolimusta tai muita CYP3A4:n inhibiittoreita tai indusoijia tai CYP3A4:n substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen marginaali.
• Potilaat, joilla CD4 < 50 mm^3 ja/tai viruskuorma ≥ 200 kopiota/mL.
• HIV-positiiviset potilaat, joilla Friderician kaavalla (QTcF) korjattu QT-intervalli > 480 ms.