Nirogacestat chez les patients atteints de sarcome de Kaposi

Critères d'inclusion :

• Sarcome de Kaposi (KS) prouvé par biopsie avec atteinte cutanée, avec ou sans atteinte viscérale, soit nouvellement diagnostiqué, soit réfractaire ou intolérant à une ou plusieurs thérapies antérieures.
• Les patients doivent présenter une ou plusieurs lésions cutanées permettant six biopsies au total (taille minimale de la biopsie de 4 mm), soit six lésions > 4 mm ou une grande lésion mesurant 20 mm pouvant subir une biopsie en série, et au moins cinq lésions supplémentaires mesurables pour l'évaluation sans amélioration au cours du dernier mois.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm³ (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude)
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³ (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude)
• Clairance de la créatinine calculée (méthode de Cockcroft-Gault) (CrCl) ≥ 60 mL/min (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude) (la CrCl peut également être obtenue par la méthode de collecte de 24 heures à la discrétion de l'investigateur)
• La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude). Si, toutefois, l'élévation de la bilirubine est considérée comme secondaire à un traitement par atazanavir, les patients seront autorisés à participer au protocole si la bilirubine totale est ≤ 3,5 mg/dL à condition que la bilirubine directe soit normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 fois l'ULN (dans les trois mois précédant l'entrée dans l'étude)
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Capacité et volonté de donner un consentement éclairé.

• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif défini comme un œstradiol sérique (E2) > 30 pg/mL, une hormone folliculo-stimulante sérique (FSH) < 40 mUI/L (mesurée au jour 3 chez les femmes ayant des règles régulières et d'âge correspondant), dans les 10 à 14 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du nirogacestat. Les FCBP doivent soit s'engager à poursuivre l'abstinence de rapports hétérosexuels, soit utiliser deux méthodes de contraception acceptables, une méthode hautement efficace sauf les contraceptifs oraux et une méthode efficace supplémentaire en même temps, au début du traitement jusqu'à 7 jours après l'arrêt du nirogacestat, inclusivement. Les femmes et les hommes en âge de procréer seront conseillés d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par nirogacestat et pendant 7 jours après la dernière dose. Les FCBP doivent également accepter des tests de grossesse réguliers. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors des contacts sexuels avec une FCBP, même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Tous les patients doivent recevoir des conseils au moins tous les 28 jours sur les précautions de grossesse et les risques d'exposition fœtale. Les patients doivent, selon l'opinion de l'investigateur, être capables de se conformer au protocole.

  • Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'est pas naturellement ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu des menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).
• Tous les patients séropositifs pour le VIH doivent être sous traitement antirétroviral (ART) pour l'infection par le VIH avec un compte CD4 > 50/mm³ et une charge virale < 200 copies/mL. Les patients doivent être sous un régime stable depuis au moins 12 semaines avant l'entrée dans l'étude. Les patients peuvent recevoir tout ART approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) sauf la zidovudine ou les inhibiteurs de protéase.
• Il ne doit y avoir aucune preuve d'amélioration du KS dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude pour tous les participants, à moins qu'il n'y ait des preuves de progression du KS dans les 4 semaines immédiatement avant l'entrée dans l'étude.
• Si le régime antirétroviral contient de la zidovudine, de l'efavirenz, de l'etravirine ou des inhibiteurs de protéase et que la charge virale est supprimée (mesurée par une charge virale du VIH ≤ 200/mL), alors l'ART doit être ajusté vers une thérapie moins toxique ne contenant pas ces antiviraux et l'inclusion peut se poursuivre sans attendre 12 semaines. Si sous traitement antiviral avec zidovudine, efavirenz, etravirine ou inhibiteurs de protéase, et que la charge virale n'est pas supprimée (mesurée par une charge virale du VIH ≥ 200/mL), alors l'ART doit être ajusté vers un régime moins toxique permettant une suppression virale optimale et doit démontrer une stabilité pendant au moins 12 semaines avant l'entrée dans l'étude.

• Si séropositif pour le VIH, documentation de l'infection par le VIH-1 ou le VIH-2 par l'un des moyens suivants :

  • Documentation du diagnostic du VIH dans le dossier médical par un professionnel de santé agréé.
  • Documentation de la réception d'un ART (au moins deux médicaments différents qui ne constituent pas une prescription pour la prophylaxie pré-exposition) par un professionnel de santé agréé. La documentation peut être un enregistrement d'une prescription d'ART dans le dossier médical du participant, une prescription écrite au nom du participant pour un ART, ou des flacons de pilules d'ART avec une étiquette indiquant le nom du participant.
  • Détection de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 par un test ARN du VIH-1 agréé démontrant > 200 copies d'ARN/mL.
  • Tout test de dépistage du VIH agréé par anticorps et/ou combinaison anticorps/antigène du VIH confirmé par un deuxième test du VIH agréé tel qu'un Western blot de confirmation du VIH-1 ou un test rapide de différenciation des anticorps multi-spot du VIH.
• Âge ≥ 18 ans. Aucune donnée de dosage ou d'événement indésirable (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation du nirogacestat chez les participants < 18 ans ; les enfants sont exclus de cette étude.
• État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques doivent avoir une évaluation clinique du risque de la fonction cardiaque utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude. Pour être éligible à cet essai, les participants doivent être de classe II ou mieux dans les 3 semaines précédant l'inscription.

Critères d'exclusion :

• Infection opportuniste aiguë active concomitante autre que le muguet buccal ou l'herpès génital dans les 14 jours suivant l'inscription.
• Patients pour lesquels une thérapie cytotoxique de première ligne est indiquée (c'est-à-dire KS viscéral ou pulmonaire symptomatique ou KS symptomatique altérant l'état fonctionnel).
• Néoplasie concomitante nécessitant une thérapie cytotoxique.
• Traitement antinéoplasique pour le KS (y compris chimiothérapie, radiothérapie, traitement local incluant 5-FU topique, thérapie biologique ou thérapie expérimentale) dans les quatre semaines précédant l'entrée dans l'étude.
• Tout traitement glucocorticoïde en cours (dans les trois derniers mois, durant plus de 14 jours) sauf celui requis pour un traitement de substitution en cas d'insuffisance surrénale ou des glucocorticoïdes inhalés pour le traitement de l'asthme.
• Tout traitement stéroïdien équivalent à plus de 10 mg de prednisone/jour durant plus de 14 jours dans les 3 derniers mois.

• Le patient est ≤ 2 ans sans autre malignité primaire. Exceptions incluant :

  • Carcinome basocellulaire de la peau.
  • Carcinome in situ du col de l'utérus.
  • Carcinome in situ anal.
• Traitement local antérieur de toute lésion indicatrice de KS à moins que la lésion n'ait clairement progressé depuis le traitement. Tout traitement local antérieur des lésions indicatrices, quel que soit le temps écoulé, ne doit pas être autorisé à moins qu'il n'y ait des preuves de progression nette de ladite lésion.
• Utilisation de tout médicament ou traitement expérimental dans les quatre semaines précédant l'inscription.
• Conditions physiques ou psychiatriques qui, selon l'estimation de l'investigateur, placent le patient à haut risque de toxicité ou de non-conformité.
• Patientes enceintes, allaitantes ou qui allaitent.
• Patients nécessitant des transfusions sanguines pour maintenir l'éligibilité de l'hémoglobine.
• Patients recevant actuellement de la zidovudine, des inhibiteurs de protéase, de l'efavirenz, de l'etravirine, du kétoconazole, de l'itraconazole, de l'érythromycine, de la clarithromycine, de la dexaméthasone, du phénobarbital, de la rifampicine, de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la rifabutine, de la rifapentine, du millepertuis, du tacrolimus, de la cyclosporine, des contraceptifs oraux, de la warfarine, du docétaxel, du sirolimus, ou d'autres inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite.
• Patients avec CD4 < 50 mm³ et/ou charge virale ≥ 200 copies/mL.
• Patients VIH+ avec un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms.