Nirogacestat hos pasienter med Kaposis sarkom

Inklusjonskriterier:

• Biopsiverifisert KS som involverer hud med eller uten visceralt engasjement, enten nydiagnostisert eller refraktær mot eller intolerant for en eller flere tidligere behandlinger.
• Pasienter må ha kutane lesjon(er) som er egnet for seks totale biopsier (minimumsstørrelse på biopsi skal være 4 mm), enten seks lesjoner > 4 mm eller én stor lesjon som måler 20 mm som kan gjennomgå seriell biopsi, og minst fem ytterligere lesjoner målbare for vurdering uten forbedring i løpet av den siste måneden.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (innen tre måneder før studiestart)
• Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1 000 celler/mm³ (innen tre måneder før studiestart)
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm³ (innen tre måneder før studiestart)
• Beregnet (Cockcroft-Gault-metoden) kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (innen tre måneder før studiestart) (CrCl kan også oppnås ved 24-timers innsamlingsmetode etter forskerens skjønn)
• Totalt bilirubin bør være ≤ 1,5x øvre normalgrense (ØNG) (innen tre måneder før studiestart). Hvis det imidlertid antas at det forhøyede bilirubinet skyldes atazanavir-behandling, vil pasienter få lov til å delta i protokollen hvis totalt bilirubin er ≤ 3,5 mg/dL forutsatt at direkte bilirubin er normalt
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamat oksaloacetat transaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3x ØNG (innen tre måneder før studiestart)
• Forventet levealder ≥ 3 måneder.
• Evne og vilje til å gi informert samtykke.

• Kvinner i fruktbar alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller urinsvangerskapstest definert som serum Estradiol (E2) > 30 pg/mL, et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) < 40 mIU/L (målt på dag 3 hos regelmessig menstruerende kvinner og aldersmatchet), innen 10-14 dager før og igjen innen 24 timer etter oppstart av nirogacestat. FCBP må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuell samleie eller bruk av to akseptable prevensjonsmetoder, en svært effektiv metode unntatt orale prevensjonsmidler og en ytterligere effektiv metode samtidig, ved behandlingsstart til 7 dager etter avslutning av nirogacestat, inkludert. Kvinner og menn i reproduktiv alder vil bli rådet til å bruke effektiv prevensjon under behandling med nirogacestat og i 7 dager etter siste dose. FCBP må også samtykke til pågående svangerskapstesting. Menn må samtykke til å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har hatt en vellykket vasektomi. Alle pasienter må få veiledning minst hver 28. dag om svangerskapsforebyggende tiltak og risiko for fosterpåvirkning. Pasienter må, etter forskerens mening, være i stand til å følge protokollen.

  • En kvinne i fruktbar alder er en seksuelt moden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt menstruasjon når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).
• Alle pasienter med HIV må være på antiretroviral behandling (ART) for HIV-infeksjon med CD4-antall > 50/mm³ og viral last < 200 kopier/mL. Pasienter må ha vært på et stabilt regime i minst 12 uker før studiestart. Pasienter kan motta enhver Food and Drug Administration (FDA)-godkjent ART bortsett fra zidovudin eller proteaseremmere.
• Det skal ikke være tegn på forbedring av KS i de 3 månedene før studiestart for alle deltakere, med mindre det er tegn på progresjon av KS i de 4 ukene umiddelbart før studiestart.
• Hvis antiretroviral regime inneholder zidovudin, efavirenz, etravirin eller proteaseremmere og viral last er undertrykt (målt som HIV viral last ≤ 200/mL), må ART justeres til en mindre toksisk terapi som ikke inneholder disse antivirale midlene, og innmelding kan fortsette uten å vente 12 uker. Hvis på antiviral behandling med zidovudin, efavirenz, etravirin eller proteaseremmere, og viral last ikke er undertrykt (målt som HIV viral last ≥ 200/mL), må ART justeres til et mindre toksisk regime som tillater optimal viral undertrykkelse og må vise stabilitet i minst 12 uker før studiestart.

• Hvis HIV-positiv, dokumentasjon av HIV-1- eller HIV-2-infeksjon ved hjelp av en av følgende:

  • Dokumentasjon av HIV-diagnose i journalen av en lisensiert helsepersonell.
  • Dokumentasjon av mottak av ART (minst to forskjellige medisiner som ikke utgjør en resept for pre-eksponeringsprofilakse) av en lisensiert helsepersonell. Dokumentasjon kan være en oppføring av en ART-resept i deltakerens journal, en skriftlig resept i deltakerens navn for ART, eller pilleflasker for ART med etikett som viser deltakerens navn.
  • HIV-1 ribonukleinsyre (RNA)-påvisning ved en lisensiert HIV-1 RNA-analyse som viser > 200 RNA-kopier/mL.
  • Enhver lisensiert HIV-screeningsantistoff- og/eller HIV-antistoff/antigen-kombinasjonsanalyse bekreftet av en andre lisensiert HIV-analyse som en HIV-1 Western blot-bekreftelse eller HIV rask multi-spot antistoff differensieringsanalyse.
• Alder ≥ 18 år. Ingen doserings- eller bivirkningsdata er for tiden tilgjengelig for bruk av nirogacestat hos deltakere < 18 år; barn er utelukket fra denne studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjerte- og karsykdom eller historie med behandling med kardiotoksiske midler bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification innen 3 måneder før studiestart. For å være kvalifisert for denne studien må deltakere være klasse II eller bedre innen 3 uker før innmelding.

Eksklusjonskriterier:

• Samtidig, akutt, aktiv opportunistisk infeksjon annet enn munnsopp eller genital herpes innen 14 dager etter innmelding.
• Pasienter som frontlinje cytotoksisk terapi er indikert for (dvs. symptomatisk visceralt eller pulmonalt KS eller symptomatisk KS som påvirker funksjonell status).
• Samtidig neoplasi som krever cytotoksisk terapi.
• Antineoplastisk behandling for KS (inkludert kjemoterapi, stråleterapi, lokal behandling inkludert topisk 5-FU, biologisk terapi eller eksperimentell terapi) innen fire uker før studiestart.
• Enhver pågående glukokortikoidbehandling (innen de siste tre månedene, varighet lengre enn 14 dager) bortsett fra det som kreves for erstatningsterapi ved binyrebarksvikt eller inhalerte glukokortikoider for behandling av astma.
• Enhver steroidbehandling med ekvivalent av mer enn 10 mg prednison/dag som varte lengre enn 14 dager i løpet av de siste 3 månedene.

• Pasient er ≤ 2 år fri for en annen primær malignitet. Unntak inkluderer følgende:

  • Basalcellehudkreft.
  • Cervikal carcinoma in situ.
  • Anal carcinoma in situ.
• Tidligere lokal behandling av enhver KS-indikatorlesjon med mindre lesjonen har tydelig progressert siden behandlingen. Enhver tidligere lokal behandling av indikatorlesjoner uavhengig av tiden som har gått bør ikke tillates med mindre det er bevis for tydelig progresjon av nevnte lesjon.
• Bruk av ethvert eksperimentelt legemiddel eller behandling innen fire uker før innmelding.
• Fysiske eller psykiske tilstander som etter forskerens vurdering plasserer pasienten i høy risiko for toksisitet eller manglende overholdelse.
• Kvinnelige pasienter som er gravide, ammer eller gir bryst.
• Pasienter som krever blodoverføringer for å opprettholde hemoglobinkvalifisering.
• Pasienter som for tiden mottar zidovudin, proteaseremmere, efavirenz, etravirin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, deksametason, fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, St. Hans urt, takrolimus, cyklosporin, orale prevensjonsmidler, warfarin, docetaxel, sirolimus, eller andre hemmer eller induserer av CYP3A4 eller substrater av CYP3A4 som har et smalt terapeutisk marg.
• Pasienter med CD4 < 50 mm³ og/eller viral last ≥ 200 kopier/mL.
• HIV+ pasienter med korrigert QT-intervall ved Fridericias formel (QTcF) > 480 ms.