Nirogacestat en pacientes con sarcoma de Kaposi

Criterios de inclusión:

• KS confirmado por biopsia que afecte a la piel, con o sin afectación visceral, recién diagnosticado o refractario a uno o más tratamientos previos o intolerante a estos.
• Los pacientes deben presentar lesiones cutáneas susceptibles de seis biopsias en total (tamaño mínimo de la biopsia de 4 mm), ya sean seis lesiones > 4 mm o una lesión grande de 20 mm que pueda someterse a biopsia seriada, y al menos cinco lesiones adicionales medibles para evaluación sin mejoría en el último mes.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (en los tres meses anteriores al inicio del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 células/mm³ (en los tres meses anteriores al inicio del estudio)
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (en los tres meses anteriores al inicio del estudio)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado (método de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min (en los tres meses anteriores al inicio del estudio) (el CrCl también puede obtenerse mediante el método de recogida de 24 horas a discreción del investigador)
• La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) (en los tres meses anteriores al inicio del estudio). Sin embargo, si se considera que la bilirrubina elevada es secundaria al tratamiento con atazanavir, se permitirá la inclusión de los pacientes en el protocolo si la bilirrubina total es ≤ 3,5 mg/dL, siempre que la bilirrubina directa sea normal.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 veces el LSN (en los tres meses anteriores al inicio del estudio)
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Capacidad y voluntad de dar consentimiento informado.

• Las mujeres con potencial de gestación (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa, definida como estradiol sérico (E2) > 30 pg/mL, hormona folículoestimulante sérica (FSH) < 40 mIU/L (medida el día 3 en mujeres con menstruación regular y emparejadas por edad), en los 10-14 días previos y nuevamente en las 24 horas anteriores al inicio de nirogacestat. Las FCBP deben comprometerse a continuar con la abstinencia de relaciones heterosexuales o al uso de dos métodos anticonceptivos aceptables, un método altamente eficaz excepto anticonceptivos orales y un método eficaz adicional al mismo tiempo, desde el inicio de la terapia hasta 7 días después de la interrupción de nirogacestat, inclusive. Se aconsejará a mujeres y hombres con potencial reproductivo que utilicen anticoncepción eficaz durante el tratamiento con nirogacestat y durante 7 días después de la última dosis. Las FCBP también deben aceptar pruebas de embarazo continuas. Los hombres deben aceptar usar preservativo de látex durante el contacto sexual con una FCBP, incluso si han tenido una vasectomía exitosa. Todos los pacientes deben recibir asesoramiento, como mínimo cada 28 días, sobre precauciones de embarazo y riesgos de exposición fetal. Los pacientes deben, en opinión del investigador, ser capaces de cumplir con el protocolo.

  • Una mujer con potencial de gestación es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o 2) no ha estado naturalmente postmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento de los 24 meses consecutivos anteriores).
• Todos los pacientes con VIH deben estar en tratamiento antirretroviral (TAR) para la infección por VIH con recuento de CD4 > 50/mm³ y carga viral < 200 copias/mL. Los pacientes deben estar en un régimen estable durante al menos 12 semanas antes del inicio del estudio. Los pacientes pueden recibir cualquier TAR aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) excepto zidovudina o inhibidores de la proteasa.
• No debe haber evidencia de mejoría en el KS en los 3 meses anteriores al inicio del estudio para todos los participantes, a menos que haya evidencia de progresión del KS en las 4 semanas inmediatamente anteriores al inicio del estudio.
• Si el régimen antirretroviral contiene zidovudina, efavirenz, etravirina o inhibidores de la proteasa y la carga viral está suprimida (medida por carga viral de VIH ≤ 200/mL), entonces el TAR debe ajustarse a una terapia menos tóxica que no contenga estos antivirales y la inclusión puede proceder sin esperar 12 semanas. Si está en terapia antiviral con zidovudina, efavirenz, etravirina o inhibidores de la proteasa, y la carga viral no está suprimida (medida por carga viral de VIH ≥ 200/mL), entonces el TAR debe ajustarse a un régimen menos tóxico que permita una supresión viral óptima y debe demostrar estabilidad durante al menos 12 semanas antes del inicio del estudio.

• Si es VIH positivo, documentación de infección por VIH-1 o VIH-2 mediante cualquiera de los siguientes:

  • Documentación del diagnóstico de VIH en el historial médico por parte de un profesional sanitario autorizado.
  • Documentación de recepción de TAR (al menos dos medicamentos diferentes que no constituyan una prescripción para profilaxis preexposición) por parte de un profesional sanitario autorizado. La documentación puede ser un registro de una prescripción de TAR en el historial médico del participante, una prescripción escrita a nombre del participante para TAR, o frascos de pastillas de TAR con una etiqueta que muestre el nombre del participante.
  • Detección de ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 mediante un ensayo autorizado de ARN del VIH-1 que demuestre > 200 copias de ARN/mL.
  • Cualquier ensayo de cribado autorizado de anticuerpos contra el VIH y/o combinación de anticuerpo/antígeno del VIH confirmado por un segundo ensayo autorizado del VIH, como una confirmación por Western blot de VIH-1 o un ensayo rápido de diferenciación de anticuerpos multipunto del VIH.
• Edad ≥ 18 años. Actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (EA) disponibles sobre el uso de nirogacestat en participantes < 18 años; los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos deben tener una evaluación clínica del riesgo de función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York en los 3 meses anteriores a la inclusión en el estudio. Para ser elegible para este ensayo, los participantes deben ser de Clase II o mejor dentro de las 3 semanas anteriores a la inclusión.

Criterios de exclusión:

• Infección oportunista aguda concurrente y activa, distinta de candidiasis oral o herpes genital, dentro de los 14 días posteriores a la inclusión.
• Pacientes para los que está indicada terapia citotóxica de primera línea (es decir, KS visceral o pulmonar sintomático o KS sintomático que afecte el estado funcional).
• Neoplasia concurrente que requiera terapia citotóxica.
• Tratamiento antineoplásico para el KS (incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia local incluyendo 5-FU tópico, terapia biológica o terapia experimental) dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del estudio.
• Cualquier tratamiento con glucocorticoides en curso (en los últimos tres meses, que dure más de 14 días) excepto el requerido para terapia de reemplazo en insuficiencia suprarrenal o glucocorticoides inhalados para el tratamiento del asma.
• Cualquier tratamiento con esteroides con equivalente a más de 10 mg de prednisona/día que dure más de 14 días en los últimos 3 meses.

• El paciente tiene ≤ 2 años libre de otra neoplasia primaria. Excepciones incluyen las siguientes:

  • Cáncer de piel de células basales.
  • Carcinoma cervical in situ.
  • Carcinoma anal in situ.
• Tratamiento local previo de cualquier lesión indicadora de KS a menos que la lesión haya progresado claramente desde el tratamiento. No se debe permitir ningún tratamiento local previo a las lesiones indicadoras independientemente del tiempo transcurrido, a menos que haya evidencia de progresión clara de dicha lesión.
• Uso de cualquier fármaco o tratamiento experimental dentro de las cuatro semanas anteriores a la inclusión.
• Condiciones físicas o psiquiátricas que, en la estimación del investigador, sitúen al paciente en alto riesgo de toxicidad o incumplimiento.
• Pacientes femeninas que estén embarazadas, lactantes o amamantando.
• Pacientes que requieran transfusiones de sangre para mantener la elegibilidad de hemoglobina.
• Pacientes que actualmente reciben zidovudina, inhibidores de la proteasa, efavirenz, etravirina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, dexametasona, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, hierba de San Juan, tacrolimus, ciclosporina, anticonceptivos orales, warfarina, docetaxel, sirolimus u otros inhibidores o inductores de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 que tengan un margen terapéutico estrecho.
• Pacientes con CD4 < 50 mm³ y/o carga viral ≥ 200 copias/mL.
• Pacientes VIH+ con intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms.