Нирогацестат у пациентов с саркомой Капоши

Критерии включения:

• Подтвержденная биопсией саркома Капоши (СК), поражающая кожу, с висцеральным поражением или без него, впервые диагностированная или рефрактерная к одному или нескольким предыдущим методам лечения либо при непереносимости таковых.
• Пациенты должны иметь кожные поражения, пригодные для шести биопсий (минимальный размер биопсии 4 мм): либо шесть поражений > 4 мм, либо одно крупное поражение размером 20 мм, которое можно подвергнуть серийной биопсии, а также не менее пяти дополнительных измеримых поражений без улучшения в течение последнего месяца.
• Уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл (в течение трех месяцев до включения в исследование).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1 000 клеток/мм³ (в течение трех месяцев до включения в исследование).
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³ (в течение трех месяцев до включения в исследование).
• Расчетный (метод Кокрофта-Голта) клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (в течение трех месяцев до включения в исследование) (CrCl также может быть определен методом 24-часового сбора по усмотрению исследователя).
• Общий билирубин должен быть ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) (в течение трех месяцев до включения в исследование). Если, однако, повышенный билирубин считается вторичным по отношению к терапии атазанавиром, пациенты могут быть включены в протокол, если общий билирубин ≤ 3,5 мг/дл при условии, что прямой билирубин в норме.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [СГОТ]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [СГПТ]) ≤ 3 ВГН (в течение трех месяцев до включения в исследование).
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Способность и готовность дать информированное согласие.

• Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, определяемый как уровень эстрадиола (E2) в сыворотке > 30 пг/мл, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке < 40 мМЕ/л (измеряется на 3-й день у регулярно менструирующих женщин соответствующего возраста) в течение 10–14 дней до и повторно в течение 24 часов до начала приема нирогацестата. ЖДП должны либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо использовать два приемлемых метода контрацепции: один высокоэффективный метод (кроме оральных контрацептивов) и один дополнительный эффективный метод одновременно, начиная с терапии и до 7 дней после отмены нирогацестата включительно. Женщинам и мужчинам репродуктивного потенциала рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения нирогацестатом и в течение 7 дней после последней дозы. ЖДП также должны согласиться на регулярное тестирование на беременность. Мужчины должны согласиться использовать латексный презерватив при половом контакте с ЖДП, даже если у них была успешная вазэктомия. Все пациенты должны проходить консультирование по крайней мере каждые 28 дней о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод. По мнению исследователя, пациенты должны быть способны соблюдать протокол.

  • Женщина детородного потенциала — это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 последовательных месяцев (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев).
• Все пациенты с ВИЧ должны получать антиретровирусную терапию (АРТ) по поводу ВИЧ-инфекции с количеством CD4 > 50/мм³ и вирусной нагрузкой < 200 копий/мл. Пациенты должны находиться на стабильном режиме не менее 12 недель до включения в исследование. Пациенты могут получать любую одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) АРТ, кроме зидовудина или ингибиторов протеазы.
• У всех участников не должно быть признаков улучшения СК в течение 3 месяцев до включения в исследование, если только нет признаков прогрессирования СК в течение 4 недель непосредственно до включения в исследование.
• Если антиретровирусный режим содержит зидовудин, эфавиренз, этравирин или ингибиторы протеазы и вирусная нагрузка подавлена (по данным определения ВИЧ-вирусной нагрузки ≤ 200/мл), то АРТ должна быть скорректирована на менее токсичную терапию, не содержащую эти противовирусные препараты, и включение может быть проведено без ожидания 12 недель. Если пациент получает противовирусную терапию зидовудином, эфавирензом, этравирином или ингибиторами протеазы и вирусная нагрузка не подавлена (по данным определения ВИЧ-вирусной нагрузки ≥ 200/мл), то АРТ должна быть скорректирована на менее токсичный режим, обеспечивающий оптимальное подавление вируса, и должна демонстрировать стабильность в течение не менее 12 недель до включения в исследование.

• При ВИЧ-положительном статусе — документальное подтверждение ВИЧ-1 или ВИЧ-2 инфекции одним из следующих способов:

  • Документация диагноза ВИЧ в медицинской карте, выполненная лицензированным медицинским работником.
  • Документация получения АРТ (по крайней мере двух различных препаратов, которые не являются назначением для доконтактной профилактики) лицензированным медицинским работником. Документация может представлять собой запись о назначении АРТ в медицинской карте участника, письменное назначение АРТ на имя участника или флаконы с АРТ с этикеткой, на которой указано имя участника.
  • Обнаружение РНК ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего > 200 копий РНК/мл.
  • Любой лицензированный скрининговый анализ на антитела к ВИЧ и/или комбинированный анализ на антитела/антигены ВИЧ, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как вестерн-блот на ВИЧ-1 или быстрый мультиспотовый анализ дифференциации антител к ВИЧ.
• Возраст ≥ 18 лет. В настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях (НЯ) при применении нирогацестата у участников < 18 лет; дети исключены из этого исследования.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (по Карновскому ≥ 60%).
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 3 месяцев до включения в исследование. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу II или лучше в течение 3 недель до включения.

Критерии исключения:

• Сопутствующая острая активная оппортунистическая инфекция, кроме орального кандидоза или генитального герпеса, в течение 14 дней до включения.
• Пациенты, которым показана терапия первой линии цитотоксическими препаратами (т. е. симптоматическая висцеральная или легочная СК или симптоматическая СК, нарушающая функциональное состояние).
• Сопутствующее новообразование, требующее цитотоксической терапии.
• Противопоопухолевое лечение СК (включая химиотерапию, лучевую терапию, местную терапию, включая топический 5-фторурацил, биологическую терапию или исследуемую терапию) в течение четырех недель до включения в исследование.
• Любое продолжающееся лечение глюкокортикоидами (в течение последних трех месяцев, продолжительностью более 14 дней), за исключением заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности или ингаляционных глюкокортикоидов для лечения астмы.
• Любое лечение стероидами в эквиваленте более 10 мг преднизона/день продолжительностью более 14 дней в последние 3 месяца.

• Пациент свободен от другого первичного злокачественного новообразования ≤ 2 лет. Исключения включают следующее:

  • Базальноклеточный рак кожи.
  • Карцинома in situ шейки матки.
  • Карцинома in situ анального канала.
• Предыдущая местная терапия любого индикаторного поражения СК, если только поражение явно не прогрессировало с момента лечения. Любое предшествующее местное лечение индикаторных поражений независимо от прошедшего времени не должно допускаться, если нет доказательств явного прогрессирования данного поражения.
• Использование любого исследуемого препарата или лечения в течение четырех недель до включения.
• Физические или психические состояния, которые, по оценке исследователя, подвергают пациента высокому риску токсичности или несоблюдения протокола.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или находятся в периоде лактации.
• Пациенты, требующие переливания крови для поддержания соответствия критериям по гемоглобину.
• Пациенты, в настоящее время получающие зидовудин, ингибиторы протеазы, эфавиренз, этравирин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, дексаметазон, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, зверобой, такролимус, циклоспорин, оральные контрацептивы, варфарин, доцетаксел, сиролимус или другие ингибиторы или индукторы CYP3A4 или субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном.
• Пациенты с CD4 < 50 мм³ и/или вирусной нагрузкой ≥ 200 копий/мл.
• ВИЧ-положительные пациенты с корригированным интервалом QT по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс.