Nirogacestat bij patiënten met Kaposi-sarcoom

Insluitingscriteria:

• Bioptisch bewezen KS met betrokkenheid van de huid, met of zonder viscerale betrokkenheid, ofwel nieuw gediagnosticeerd of refractair voor of intolerant voor één of meer eerdere therapieën.
• Patiënten moeten cutane laesie(s) hebben die geschikt zijn voor zes biopten in totaal (minimale biopsiegrootte 4 mm), ofwel zes laesies > 4 mm of één grote laesie van 20 mm die seriële biopsie kan ondergaan, en ten minste vijf extra laesies meetbaar voor beoordeling zonder verbetering in de afgelopen maand.
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer)
• Absolute neutrofielengetal (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm³ (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer)
• Bloedplaatjesaantal ≥ 100.000/mm³ (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer)
• Berekende (methode van Cockcroft-Gault) creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 mL/min (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer) (CrCl kan ook worden verkregen via de 24-uurs verzamelmethode naar goeddunken van de onderzoeker)
• Totaal bilirubine moet ≤ 1,5x bovenste limiet normaal (ULN) zijn (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer). Indien het verhoogde bilirubine echter wordt geacht secundair te zijn aan atazanavir-therapie, mogen patiënten deelnemen aan het protocol als het totaal bilirubine ≤ 3,5 mg/dL is, mits het directe bilirubine normaal is.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur oxaalazijnzuur transaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur pyruvaat transaminase [SGPT]) ≤ 3x ULN (binnen drie maanden voorafgaand aan studie-invoer)
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Vermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urinetest hebben, gedefinieerd als serum oestradiol (E2) > 30 pg/mL, een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 mIU/L (gemeten op dag 3 bij regelmatig menstruerende vrouwen en leeftijdsgelijk), binnen 10-14 dagen voorafgaand en opnieuw binnen 24 uur voor start nirogacestat. FCBP moeten zich ofwel committeren aan voortgezaste onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of het gebruik van twee aanvaardbare anticonceptiemethoden, één zeer effectieve methode behalve orale anticonceptiva en één aanvullende effectieve methode tegelijkertijd, bij start therapie tot 7 dagen na stopzetting van nirogacestat, inclusief. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd wordt geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens behandeling met nirogacestat en gedurende 7 dagen na de laatste dosis. FCBP moeten ook instemmen met voortdurende zwangerschapstesten. Mannen moeten instemmen met het gebruik van een latex condoom tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. Alle patiënten moeten minimaal elke 28 dagen worden gecounseld over zwangerschapsvoorzorgsmaatregelen en risico's van foetale blootstelling. Patiënten moeten, naar mening van de onderzoeker, in staat zijn om het protocol na te leven.

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is een seksueel volwassen vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) niet natuurlijk postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. menstruatie heeft gehad op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden).
• Alle patiënten met HIV moeten antiretrovirale therapie (ART) gebruiken voor HIV-infectie met CD4-aantal > 50/mm³ en virale lading < 200 kopieën/mL. Patiënten moeten een stabiel regime hebben gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan studie-invoer. Patiënten mogen elke door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde ART ontvangen, behalve zidovudine of proteaseremmers.
• Er mag geen bewijs zijn van verbetering van KS in de 3 maanden voorafgaand aan studie-invoer voor alle deelnemers, tenzij er bewijs is van progressie van KS in de 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan studie-invoer.
• Als het antiretrovirale regime zidovudine, efavirenz, etravirine of proteaseremmers bevat en de virale lading onderdrukt is (gemeten als HIV virale lading ≤ 200/mL), dan moet de ART worden aangepast naar een minder toxische therapie zonder deze antivirale middelen en kan inschrijving doorgaan zonder 12 weken te wachten. Indien op antivirale therapie met zidovudine, efavirenz, etravirine of proteaseremmers, en de virale lading niet onderdrukt is (gemeten als HIV virale lading ≥ 200/mL), dan moet de ART worden aangepast naar een minder toxisch regime dat optimale virale onderdrukking mogelijk maakt en moet stabiliteit worden aangetoond gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan studie-invoer.

• Indien HIV-positief, documentatie van HIV-1 of HIV-2 infectie via een van de volgende:

  • Documentatie van HIV-diagnose in het medisch dossier door een erkende zorgverlener.
  • Documentatie van ontvangst van ART (ten minste twee verschillende medicijnen die geen recept vormen voor pre-expositie profylaxe) door een erkende zorgverlener. Documentatie kan een record zijn van een ART-recept in het medisch dossier van de deelnemer, een schriftelijk recept op naam van de deelnemer voor ART, of pillenflessen voor ART met een label met de naam van de deelnemer.
  • HIV-1 ribonucleïnezuur (RNA) detectie door een erkende HIV-1 RNA-test die > 200 RNA kopieën/mL aantoont.
  • Elke erkende HIV-screening antilichaam- en/of HIV-antilichaam/antigeen combinatietest bevestigd door een tweede erkende HIV-test zoals een HIV-1 Western blot bevestiging of HIV snelle multi-spot antilichaam differentiatietest.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Er zijn momenteel geen doserings- of bijwerkingen (AE) gegevens beschikbaar over het gebruik van nirogacestat bij deelnemers < 18 jaar; kinderen zijn uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Deelnemers met bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen of geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen moeten een klinische risicobeoordeling van hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie binnen 3 maanden voor studie-inschrijving. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse II of beter zijn binnen 3 weken voor inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige, acute, actieve opportunistische infectie anders dan orale spruw of genitale herpes binnen 14 dagen na inschrijving.
• Patiënten voor wie eerstelijns cytotoxische therapie geïndiceerd is (d.w.z. symptomatische viscerale of pulmonale KS of symptomatische KS die functionele status beïnvloedt).
• Gelijktijdige neoplasie die cytotoxische therapie vereist.
• Anti-neoplastische behandeling voor KS (inclusief chemotherapie, radiotherapie, lokale therapie inclusief topische 5-FU, biologische therapie of experimentele therapie) binnen vier weken voor studie-invoer.
• Enige doorlopende glucocorticoidbehandeling (binnen de laatste drie maanden, langer dan 14 dagen durend) behalve die vereist voor vervangingstherapie bij bijnierinsufficiëntie of geïnhaleerde glucocorticoiden voor de behandeling van astma.
• Enige steroïdebehandeling equivalent aan meer dan 10 mg prednison/dag langer dan 14 dagen in de laatste 3 maanden.

• Patiënt is ≤ 2 jaar vrij van een andere primaire maligniteit. Uitzonderingen zijn onder meer:

  • Basocellulaire huidkanker.
  • Cervicale carcinoma in situ.
  • Anale carcinoma in situ.
• Eerdere lokale therapie van enige KS-indicator laesie, tenzij de laesie duidelijk is geprogresseerd sinds behandeling. Elke eerdere lokale behandeling van indicator laesies, ongeacht de verstreken tijd, mag niet worden toegestaan tenzij er bewijs is van duidelijke progressie van genoemde laesie.
• Gebruik van enig experimenteel geneesmiddel of behandeling binnen vier weken voorafgaand aan inschrijving.
• Fysieke of psychiatrische aandoeningen die naar schatting van de onderzoeker de patiënt een hoog risico op toxiciteit of non-compliance geven.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven.
• Patiënten die bloedtransfusies nodig hebben om hemoglobinegeschiktheid te behouden.
• Patiënten die momenteel zidovudine, proteaseremmers, efavirenz, etravirine, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, claritromycine, dexamethason, fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, Sint-Janskruid, tacrolimus, ciclosporine, orale anticonceptiva, warfarine, docetaxel, sirolimus, of andere remmers of inductoren van CYP3A4 of substraten van CYP3A4 met een smalle therapeutische marge ontvangen.
• Patiënten met CD4 < 50 mm³ en/of virale lading ≥ 200 kopieën/mL.
• HIV+ patiënten met gecorrigeerd QT-interval volgens Fridericia's formule (QTcF) > 480 ms.