Nirogacestat bei Patienten mit Kaposi-Sarkom

Einschlusskriterien:

• Biopsiegesichertes KS mit Hautbeteiligung mit oder ohne viszerale Beteiligung, entweder neu diagnostiziert oder refraktär gegenüber oder intolerant gegenüber einer oder mehrerer vorheriger Therapien.
• Patienten müssen kutane Läsion(en) haben, die für insgesamt sechs Biopsien geeignet sind (Mindestgröße der Biopsie 4 mm), entweder sechs Läsionen > 4 mm oder eine große Läsion von 20 mm, die seriell biopsiert werden kann, und mindestens fünf zusätzliche Läsionen, die für die Bewertung messbar sind und sich im letzten Monat nicht verbessert haben.
• Hämoglobin ≥ 8 g/dL (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm^3 (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3 (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt)
• Berechnete (nach Cockcroft-Gault) Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt) (CrCl kann nach Ermessen des Prüfers auch durch die 24-Stunden-Sammelmethode ermittelt werden)
• Gesamtbilirubin sollte ≤ 1,5x obere Normgrenze (ULN) sein (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt). Wenn das erhöhte Bilirubin jedoch als Folge einer Atazanavir-Therapie angesehen wird, dürfen Patienten am Protokoll teilnehmen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,5 mg/dL beträgt, vorausgesetzt, das direkte Bilirubin ist normal.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3x ULN (innerhalb von drei Monaten vor Studieneintritt)
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine informierte Einwilligung zu geben.

• Frauen mit Kinderwunschpotenzial (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, definiert als Serum-Östradiol (E2) > 30 pg/mL, ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) < 40 mIU/L (gemessen an Tag 3 bei regelmäßig menstruierenden Frauen und altersentsprechend), innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn von Nirogacestat. FCBP müssen sich entweder zu fortgesetzter Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr oder zur Anwendung von zwei akzeptablen Verhütungsmethoden verpflichten, einer hochwirksamen Methode außer oralen Kontrazeptiva und einer zusätzlichen wirksamen Methode gleichzeitig, zu Beginn der Therapie bis 7 Tage nach Absetzen von Nirogacestat, einschließlich. Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotenzial wird empfohlen, während der Behandlung mit Nirogacestat und für 7 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden. FCBP müssen sich auch zu fortlaufenden Schwangerschaftstests bereiterklären. Männer müssen sich bereiterklären, während des Geschlechtsverkehrs mit einer FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. Alle Patienten müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fetalen Exposition beraten werden. Patienten müssen nach Meinung des Prüfers in der Lage sein, das Protokoll einzuhalten.

  • Eine Frau mit Kinderwunschpotenzial ist eine sexuell reife Frau, die: 1) keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgemacht hat; oder 2) nicht seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten natürlich postmenopausal ist (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation hatte).
• Alle Patienten mit HIV müssen unter antiretroviraler Therapie (ART) für die HIV-Infektion stehen, mit einer CD4-Zahl > 50/mm^3 und einer Viruslast < 200 Kopien/mL. Patienten müssen mindestens 12 Wochen vor Studieneintritt unter einem stabilen Regime stehen. Patienten können jede von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene ART erhalten, außer Zidovudin oder Proteaseinhibitoren.
• Bei allen Teilnehmern sollte in den 3 Monaten vor Studieneintritt keine Verbesserung des KS nachweisbar sein, es sei denn, es gibt Hinweise auf ein Fortschreiten des KS in den 4 Wochen unmittelbar vor Studieneintritt.
• Wenn das antiretrovirale Regime Zidovudin, Efavirenz, Etravirin oder Proteaseinhibitoren enthält und die Viruslast unterdrückt ist (gemessen durch HIV-Viruslast ≤ 200/mL), muss die ART auf eine weniger toxische Therapie ohne diese antiviralen Mittel umgestellt werden, und die Einschreibung kann ohne Wartezeit von 12 Wochen erfolgen. Wenn unter antiviraler Therapie mit Zidovudin, Efavirenz, Etravirin oder Proteaseinhibitoren und die Viruslast nicht unterdrückt ist (gemessen durch HIV-Viruslast ≥ 200/mL), muss die ART auf ein weniger toxisches Regime zur optimalen Virusunterdrückung umgestellt werden und muss mindestens 12 Wochen vor Studieneintritt Stabilität aufweisen.

• Wenn HIV-positiv, Nachweis einer HIV-1- oder HIV-2-Infektion durch eines der folgenden Mittel:

  • Nachweis der HIV-Diagnose in der Krankenakte durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister.
  • Nachweis des Erhalts von ART (mindestens zwei verschiedene Medikamente, die keine Verschreibung zur Präexpositionsprophylaxe darstellen) durch einen zugelassenen Gesundheitsdienstleister. Der Nachweis kann eine Aufzeichnung einer ART-Verschreibung in der Krankenakte des Teilnehmers, eine schriftliche Verschreibung auf den Namen des Teilnehmers für ART oder Pillenflaschen für ART mit einem Etikett mit dem Namen des Teilnehmers sein.
  • HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA)-Nachweis durch einen zugelassenen HIV-1-RNA-Assay mit > 200 RNA-Kopien/mL.
  • Jeder zugelassene HIV-Screening-Antikörper- und/oder HIV-Antikörper/Antigen-Kombinationsassay, bestätigt durch einen zweiten zugelassenen HIV-Assay wie einen HIV-1-Western-Blot-Bestätigungstest oder einen HIV-Schnellmultispot-Antikörperdifferenzierungsassay.
• Alter ≥ 18 Jahre. Es liegen derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten (AE) zur Verwendung von Nirogacestat bei Teilnehmern < 18 Jahren vor; Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen sollten innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer innerhalb von 3 Wochen vor Einschluss Klasse II oder besser sein.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige, akute, aktive opportunistische Infektion außer oraler Soor oder Genitalherpes innerhalb von 14 Tagen nach Einschluss.
• Patienten, bei denen eine Erstlinien-Zytotoxika-Therapie indiziert ist (d. h. symptomatischer viszeraler oder pulmonaler KS oder symptomatischer KS, der den Funktionsstatus beeinträchtigt).
• Gleichzeitige Neoplasie, die eine zytotoxische Therapie erfordert.
• Antineoplastische Behandlung für KS (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, lokaler Therapie einschließlich topischem 5-FU, biologischer Therapie oder experimenteller Therapie) innerhalb von vier Wochen vor Studieneintritt.
• Jede laufende Glukokortikoidbehandlung (innerhalb der letzten drei Monate, länger als 14 Tage dauernd) außer der für die Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz erforderlichen oder inhalierten Glukokortikoide zur Behandlung von Asthma.
• Jede Steroidbehandlung mit einem Äquivalent von mehr als 10 mg Prednison/Tag, die länger als 14 Tage in den letzten 3 Monaten dauerte.

• Patient ist ≤ 2 Jahre frei von einem anderen primären Malignom. Ausnahmen umfassen Folgendes:

  • Basalzellkarzinom der Haut.
  • Zervikales Karzinom in situ.
  • Anales Karzinom in situ.
• Vorherige lokale Therapie einer beliebigen KS-Indikatorläsion, es sei denn, die Läsion hat sich seit der Behandlung eindeutig fortentwickelt. Jede vorherige lokale Behandlung von Indikatorläsionen unabhängig von der verstrichenen Zeit sollte nicht erlaubt sein, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine eindeutige Progression besagter Läsion.
• Verwendung eines beliebigen Prüfpräparats oder einer beliebigen Prüfbehandlung innerhalb von vier Wochen vor Einschluss.
• Körperliche oder psychiatrische Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers den Patienten einem hohen Risiko von Toxizität oder Nichteinhaltung aussetzen.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind, stillen oder stillen.
• Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, um die Hämoglobin-Eligibilität aufrechtzuerhalten.
• Patienten, die derzeit Zidovudin, Proteaseinhibitoren, Efavirenz, Etravirin, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Dexamethason, Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut, Tacrolimus, Cyclosporin, orale Kontrazeptiva, Warfarin, Docetaxel, Sirolimus oder andere Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Substrate von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite erhalten.
• Patienten mit CD4 < 50 mm^3 und/oder Viruslast ≥ 200 Kopien/mL.
• HIV-positive Patienten mit korrigiertem QT-Intervall nach Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms.