Nirogacestat nei pazienti con Sarcoma di Kaposi

Criteri di inclusione:

• KS diagnosticato mediante biopsia che coinvolge la pelle con o senza coinvolgimento viscerale, sia di nuova diagnosi che refrattario o intollerante a una o più terapie precedenti.
• I pazienti devono avere lesioni cutanee idonee per sei biopsie totali (dimensione minima della biopsia di 4 mm), sia sei lesioni > 4 mm sia una lesione grande di 20 mm che possa essere sottoposta a biopsia seriale, e almeno altre cinque lesioni misurabili per la valutazione senza miglioramento nell'ultimo mese.
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm³ (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Conteggio delle piastrine ≥ 100.000/mm³ (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Clearance della creatinina calcolata (metodo di Cockcroft-Gault) (CrCl) ≥ 60 mL/min (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio) (la CrCl può essere ottenuta anche con il metodo della raccolta delle 24 ore a discrezione dello sperimentatore)
• La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5x il limite superiore del normale (ULN) (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio). Tuttavia, se si ritiene che l'iperbilirubinemia sia secondaria alla terapia con atazanavir, i pazienti potranno essere arruolati nel protocollo se la bilirubina totale è ≤ 3,5 mg/dL purché la bilirubina diretta sia normale.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3x ULN (entro tre mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato.

• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza sierologico o urinario negativo, definito come Estradiolo sierico (E2) > 30 pg/mL, ormone follicolo-stimolante sierico (FSH) < 40 mIU/L (misurato il Giorno 3 nelle donne con mestruazioni regolari e di età corrispondente), entro 10-14 giorni prima e nuovamente entro 24 ore dall'inizio di nirogacestat. Le FCBP devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o all'uso di due metodi contraccettivi accettabili, un metodo altamente efficace tranne i contraccettivi orali e un metodo efficace aggiuntivo contemporaneamente, dall'inizio della terapia fino a 7 giorni dopo l'interruzione di nirogacestat, inclusi. Alle donne e agli uomini in età riproduttiva verrà consigliato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con nirogacestat e per 7 giorni dopo l'ultima dose. Le FCBP devono anche accettare test di gravidanza continui. Gli uomini devono accettare di usare un preservativo in lattice durante i contatti sessuali con una FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Tutti i pazienti devono ricevere consulenza almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni di gravidanza e i rischi di esposizione fetale. I pazienti devono, a giudizio dello sperimentatore, essere in grado di rispettare il protocollo.

  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale; oppure 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).
• Tutti i pazienti con HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) per l'infezione da HIV con conta CD4 > 50/mm³ e carica virale < 200 copie/mL. I pazienti devono essere in un regime stabile per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti possono ricevere qualsiasi ART approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) tranne zidovudina o inibitori della proteasi.
• Non dovrebbero esserci prove di miglioramento del KS nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio per tutti i partecipanti, a meno che non vi siano prove di progressione del KS nelle 4 settimane immediatamente precedenti l'ingresso nello studio.
• Se il regime antiretrovirale contiene zidovudina, efavirenz, etravirina o inibitori della proteasi e la carica virale è soppressa (misurata da carica virale dell'HIV ≤ 200/mL), allora l'ART deve essere adeguato a una terapia meno tossica che non contenga questi antivirali e l'arruolamento può procedere senza attendere 12 settimane. Se in terapia antivirale con zidovudina, efavirenz, etravirina o inibitori della proteasi, e la carica virale non è soppressa (misurata da carica virale dell'HIV ≥ 200/mL), allora l'ART deve essere adeguato a un regime meno tossico che consenta una soppressione virale ottimale e deve dimostrare stabilità per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio.

• Se sieropositivi, documentazione dell'infezione da HIV-1 o HIV-2 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato.
  • Documentazione della ricezione di ART (almeno due farmaci diversi che non costituiscono una prescrizione per la profilassi pre-esposizione) da parte di un operatore sanitario autorizzato. La documentazione può essere una registrazione di una prescrizione di ART nella cartella clinica del partecipante, una prescrizione scritta a nome del partecipante per ART, o flaconi di pillole per ART con un'etichetta che mostra il nome del partecipante.
  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un saggio autorizzato per l'RNA dell'HIV-1 che dimostri > 200 copie di RNA/mL.
  • Qualsiasi saggio autorizzato di screening degli anticorpi dell'HIV e/o della combinazione anticorpi/antigene dell'HIV confermato da un secondo saggio autorizzato dell'HIV come la conferma Western blot dell'HIV-1 o il saggio rapido di differenziazione degli anticorpi multi-spot dell'HIV.
• Età ≥ 18 anni. Attualmente non sono disponibili dati di dosaggio o di eventi avversi (AE) sull'uso di nirogacestat in partecipanti < 18 anni; i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di cardiopatia o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di Classe II o migliore entro 3 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Infezione opportunistica acuta attuale concomitante diversa da mughetto orale o herpes genitale entro 14 giorni dall'arruolamento.
• Pazienti per i quali è indicata una terapia citotossica di prima linea (cioè, KS viscerale o polmonare sintomatico o KS sintomatico che compromette lo stato funzionale).
• Neoplasia concomitante che richiede terapia citotossica.
• Trattamento antineoplastico per il KS (inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia locale inclusa 5-FU topica, terapia biologica o terapia sperimentale) entro quattro settimane dall'ingresso nello studio.
• Qualsiasi trattamento in corso con glucocorticoidi (negli ultimi tre mesi, durato più di 14 giorni) tranne quello richiesto per la terapia sostitutiva nell'insufficienza surrenalica o glucocorticoidi inalati per il trattamento dell'asma.
• Qualsiasi trattamento con steroidi equivalente a più di 10 mg di prednisone/giorno durato più di 14 giorni negli ultimi 3 mesi.

• Il paziente è ≤ 2 anni libero da un'altra neoplasia primaria. Eccezioni includono le seguenti:

  • Carcinoma basocellulare della pelle.
  • Carcinoma cervicale in situ.
  • Carcinoma anale in situ.
• Precedente terapia locale di qualsiasi lesione indicatrice di KS a meno che la lesione non sia chiaramente progredita dal trattamento. Qualsiasi precedente trattamento locale alle lesioni indicatrici, indipendentemente dal tempo trascorso, non dovrebbe essere consentito a meno che non vi sia evidenza di una progressione netta di tale lesione.
• Uso di qualsiasi farmaco o trattamento sperimentale entro quattro settimane prima dell'arruolamento.
• Condizioni fisiche o psichiatriche che, nella stima dello sperimentatore, pongono il paziente ad alto rischio di tossicità o non conformità.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza, che allattano o in allattamento.
• Pazienti che richiedono trasfusioni di sangue per mantenere l'idoneità dell'emoglobina.
• Pazienti che attualmente ricevono zidovudina, inibitori della proteasi, efavirenz, etravirina, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, desametasone, fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, iperico, tacrolimus, ciclosporina, contraccettivi orali, warfarin, docetaxel, sirolimus o altri inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 che hanno un margine terapeutico ristretto.
• Pazienti con CD4 < 50 mm³ e/o carica virale ≥ 200 copie/mL.
• Pazienti HIV+ con intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms.