Nirogacestat em Doentes com Sarcoma de Kaposi

Critérios de Inclusão:

• Sarcoma de Kaposi (SK) confirmado por biópsia, envolvendo pele com ou sem envolvimento visceral, quer recentemente diagnosticado, quer refratário ou intolerante a uma ou mais terapêuticas anteriores.
• Os doentes devem ter lesão(ões) cutânea(s) passível(eis) de seis biópsias totais (tamanho mínimo da biópsia de 4 mm), seja seis lesões > 4 mm ou uma grande lesão medindo 20 mm que possa ser submetida a biópsia seriada, e pelo menos cinco lesões adicionais mensuráveis para avaliação sem melhoria no último mês.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (nos três meses anteriores à entrada no estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000 células/mm^3 (nos três meses anteriores à entrada no estudo)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3 (nos três meses anteriores à entrada no estudo)
• Clearance de creatinina (CrCl) calculado (método de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min (nos três meses anteriores à entrada no estudo) (o CrCl também pode ser obtido pelo método de colheita de 24 horas, a critério do investigador)
• Bilirrubina total deve ser ≤ 1,5x o limite superior do normal (LSN) (nos três meses anteriores à entrada no estudo). No entanto, se a bilirrubina elevada for considerada secundária à terapêutica com atazanavir, os doentes poderão ser incluídos no protocolo se a bilirrubina total for ≤ 3,5 mg/dL, desde que a bilirrubina direta seja normal.
• Transaminase glutâmico-oxalacética sérica (TGO/AST) e transaminase glutâmico-pirúvica sérica (TGP/ALT) ≤ 3x LSN (nos três meses anteriores à entrada no estudo)
• Esperança de vida ≥ 3 meses.
• Capacidade e vontade de dar consentimento informado.

• Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez no soro ou urina negativo, definido como Estradiol sérico (E2) > 30 pg/mL, hormona folículo-estimulante sérica (FSH) < 40 mIU/L (medida no Dia 3 em mulheres com menstruação regular e idade correspondente), nos 10-14 dias anteriores e novamente nas 24 horas antes do início do nirogacestate. As MIF devem comprometer-se a manter a abstinência de relações heterossexuais ou a utilizar dois métodos aceitáveis de contraceção, um método altamente eficaz exceto contraceptivos orais e um método adicional eficaz em simultâneo, desde o início da terapêutica até 7 dias após a descontinuação do nirogacestate, inclusive. Mulheres e homens com potencial reprodutivo serão aconselhados a utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com nirogacestate e durante 7 dias após a última dose. As MIF também devem concordar com testes de gravidez contínuos. Os homens devem concordar em usar preservativo de látex durante o contacto sexual com uma MIF, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Todos os doentes devem ser aconselhados, no mínimo, a cada 28 dias sobre precauções de gravidez e riscos de exposição fetal. Os doentes devem, na opinião do investigador, ser capazes de cumprir o protocolo.

  • Uma mulher em idade fértil é uma mulher sexualmente madura que: 1) não sofreu histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não está naturalmente na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
• Todos os doentes com VIH devem estar sob terapêutica antirretroviral (TAR) para infeção por VIH com contagem de CD4 > 50/mm^3 e carga viral < 200 cópias/mL. Os doentes devem estar num regime estável durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo. Os doentes podem receber qualquer TAR aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), exceto zidovudina ou inibidores da protease.
• Não deve haver evidência de melhoria no SK nos 3 meses anteriores à entrada no estudo para todos os participantes, a menos que haja evidência de progressão do SK nas 4 semanas imediatamente anteriores à entrada no estudo.
• Se o regime antirretroviral contiver zidovudina, efavirenz, etravirina ou inibidores da protease e a carga viral estiver suprimida (medida por carga viral do VIH ≤ 200/mL), então a TAR deve ser ajustada para uma terapêutica menos tóxica que não contenha estes antivirais e a inclusão pode prosseguir sem aguardar 12 semanas. Se estiver sob terapêutica antiviral com zidovudina, efavirenz, etravirina ou inibidores da protease, e a carga viral não estiver suprimida (medida por carga viral do VIH ≥ 200/mL), então a TAR deve ser ajustada para um regime menos tóxico que permita a supressão viral ótima e deve demonstrar estabilidade durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo.

• Se VIH positivo, documentação de infeção por VIH-1 ou VIH-2 por meio de um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de VIH no registo médico por um profissional de saúde licenciado.
  • Documentação de receção de TAR (pelo menos dois medicamentos diferentes que não constituam uma prescrição para profilaxia pré-exposição) por um profissional de saúde licenciado. A documentação pode ser um registo de uma prescrição de TAR no registo médico do participante, uma prescrição escrita em nome do participante para TAR, ou frascos de comprimidos de TAR com uma etiqueta mostrando o nome do participante.
  • Detecção de ácido ribonucleico (ARN) do VIH-1 por um ensaio de ARN do VIH-1 licenciado demonstrando > 200 cópias de ARN/mL.
  • Qualquer ensaio de rastreio de anticorpos do VIH licenciado e/ou ensaio de combinação anticorpo/antigénio do VIH confirmado por um segundo ensaio do VIH licenciado, como uma confirmação por Western blot do VIH-1 ou ensaio de diferenciação de anticorpos multi-spot rápido do VIH.
• Idade ≥ 18 anos. Não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos (EA) sobre o uso de nirogacestate em participantes < 18 anos de idade; as crianças estão excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser Classe II ou melhor nas 3 semanas anteriores à inscrição.

Critérios de Exclusão:

• Infeção oportunista aguda e ativa concomitante, exceto candidíase oral ou herpes genital, dentro de 14 dias da inscrição.
• Doentes para os quais a terapêutica citotóxica de primeira linha é indicada (isto é, SK visceral ou pulmonar sintomático ou SK sintomático que prejudique o estado funcional).
• Neoplasia concomitante que requeira terapêutica citotóxica.
• Tratamento antineoplásico para SK (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapêutica local incluindo 5-FU tópico, terapêutica biológica ou terapêutica experimental) dentro de quatro semanas da entrada no estudo.
• Qualquer tratamento contínuo com glicocorticoides (nos últimos três meses, com duração superior a 14 dias), exceto o necessário para terapêutica de substituição em insuficiência adrenal ou glicocorticoides inalados para o tratamento da asma.
• Qualquer tratamento com esteroides equivalente a mais de 10 mg de prednisona/dia com duração superior a 14 dias nos últimos 3 meses.

• O doente está ≤ 2 anos livre de outra neoplasia primária. Exceções incluem o seguinte:

  • Cancro de pele de células basais.
  • Carcinoma in situ do colo do útero.
  • Carcinoma in situ anal.
• Terapêutica local anterior de qualquer lesão indicadora de SK, a menos que a lesão tenha progredido claramente desde o tratamento. Qualquer tratamento local prévio a lesões indicadoras, independentemente do tempo decorrido, não deve ser permitido, a menos que haja evidência de progressão clara da referida lesão.
• Uso de qualquer medicamento ou tratamento experimental dentro de quatro semanas antes da inscrição.
• Condições físicas ou psiquiátricas que, na estimativa do investigador, coloquem o doente em alto risco de toxicidade ou não cumprimento.
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar ou a dar de mamar.
• Doentes que necessitem de transfusões de sangue para manter a elegibilidade da hemoglobina.
• Doentes atualmente a receber zidovudina, inibidores da protease, efavirenz, etravirina, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, dexametasona, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, erva-de-são-joão, tacrolimus, ciclosporina, contraceptivos orais, varfarina, docetaxel, sirolimus, ou outros inibidores ou indutores da CYP3A4 ou substratos da CYP3A4 que tenham uma margem terapêutica estreita.
• Doentes com CD4 < 50 mm^3 e/ou carga viral ≥ 200 cópias/mL.
• Doentes VIH+ com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms.