Nirogacestat hos patienter med Kaposi-sarkom

Inklusionskriterier:

• Biopsibekræftet KS involverende hud med eller uden visceralt engagement enten nydiagnosticeret eller refraktær over for eller intolerant over for en eller flere tidligere behandlinger.
• Patienter skal have kutane læsion(er) egnet til i alt seks biopsier (minimumsstørrelse på biopsi skal være 4 mm), enten seks læsioner > 4 mm eller en stor læsion på 20 mm, der kan gennemgå seriel biopsi, og mindst fem yderligere læsioner målbare til vurdering uden forbedring i løbet af den seneste måned.
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (inden for tre måneder før studiestart)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.000 celler/mm³ (inden for tre måneder før studiestart)
• Blodpladetal ≥ 100.000/mm³ (inden for tre måneder før studiestart)
• Beregnet (Cockcroft-Gault-metoden) kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (inden for tre måneder før studiestart) (CrCl kan også opnås ved 24-timers indsamlingsmetode efter forskerens skøn)
• Total bilirubin skal være ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN) (inden for tre måneder før studiestart). Hvis det forhøjede bilirubin dog anses for at være sekundært til atazanavir-behandling, kan patienter inkluderes i protokollen, hvis total bilirubin er ≤ 3,5 mg/dL, forudsat at direkte bilirubin er normalt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3x ULN (inden for tre måneder før studiestart)
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Evne og villighed til at give informeret samtykke.

• Kvinder i den fertile alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest defineret som serum Estradiol (E2) > 30 pg/mL, et serum follikelstimulerende hormon (FSH) < 40 mIU/L (målt på dag 3 hos regelmæssigt menstruerende kvinder og aldersmatchede), inden for 10-14 dage før og igen inden for 24 timer efter start på nirogacestat. FCBP skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuel samleje eller brugen af to acceptable præventionsmetoder, en højeffektiv metode undtagen orale præventionsmidler og en yderligere effektiv metode samtidigt, ved behandlingsstart til 7 dage efter ophør af nirogacestat, inklusive. Kvinder og mænd i den reproduktive alder vil blive rådgivet til at bruge effektiv prævention under behandling med nirogacestat og i 7 dage efter sidste dosis. FCBP skal også acceptere løbende graviditetstestning. Mænd skal acceptere at bruge et latex-kondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi. Alle patienter skal rådgivnes mindst hver 28. dag om graviditetsforholdsregler og risici for fosterudsathed. Patienter skal efter forskerens mening være i stand til at overholde protokollen.

  • En kvinde i den fertile alder er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation når som helst i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
• Alle patienter med HIV skal være på antiretroviral behandling (ART) for HIV-infektion med CD4-tal > 50/mm³ og viral load < 200 kopier/mL. Patienter skal have været på et stabilt regime i mindst 12 uger før studiestart. Patienter kan modtage enhver Food and Drug Administration (FDA) godkendt ART undtagen zidovudin eller proteasehæmmere.
• Der skal ikke være tegn på forbedring af KS i de 3 måneder før studiestart for alle deltagere, medmindre der er tegn på progression af KS i de 4 uger umiddelbart før studiestart.
• Hvis antiretroviral regime indeholder zidovudin, efavirenz, etravirin eller proteasehæmmere og viral load er undertrykt (målt ved HIV viral load ≤ 200/mL), skal ART justeres til en mindre toksisk terapi, der ikke indeholder disse antivirale midler, og inkludering kan fortsætte uden at vente 12 uger. Hvis på antiviral behandling med zidovudin, efavirenz, etravirin eller proteasehæmmere, og viral load ikke er undertrykt (målt ved HIV viral load ≥ 200/mL), skal ART justeres til et mindre toksisk regime, der tillader optimal viral undertrykkelse, og skal demonstrere stabilitet i mindst 12 uger før studiestart.

• Hvis HIV-positiv, dokumentation af HIV-1 eller HIV-2-infektion ved hjælp af en af følgende:

  • Dokumentation af HIV-diagnose i journalen af en autoriseret sundhedsprofessionel.
  • Dokumentation af modtagelse af ART (mindst to forskellige lægemidler, der ikke udgør en recept for pre-exposure profylakse) af en autoriseret sundhedsprofessionel. Dokumentation kan være en registrering af en ART-recept i deltagerens journal, en skriftlig recept i deltagerens navn for ART, eller pilleflasker for ART med etiket med deltagerens navn.
  • HIV-1 ribonukleinsyre (RNA) detektion ved en autoriseret HIV-1 RNA-test, der demonstrerer > 200 RNA-kopier/mL.
  • Enhver autoriseret HIV-screening-antistof og/eller HIV-antistof/antigen-kombinationstest bekræftet af en anden autoriseret HIV-test såsom en HIV-1 Western blot-bekræftelse eller HIV-rapid multi-spot antistofdifferentieringstest.
• Alder ≥ 18 år. Ingen doserings- eller bivirkningsdata er i øjeblikket tilgængelige for brugen af nirogacestat hos deltagere < 18 år; børn er udelukket fra dette studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom eller historie med behandling med kardiotoksiske agenser skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification inden for 3 måneder før studieinklusion. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagere være klasse II eller bedre inden for 3 uger før inklusion.

Eksklusionskriterier:

• Samtidig, akut, aktiv opportunistisk infektion andet end oral trøske eller genital herpes inden for 14 dage fra inklusion.
• Patienter, for hvem førstevalgets cytotoksisk behandling er indikeret (dvs. symptomatisk visceralt eller pulmonalt KS eller symptomatisk KS, der påvirker funktionel status).
• Samtidig neoplasia, der kræver cytotoksisk behandling.
• Anti-neoplastisk behandling for KS (herunder kemoterapi, stråleterapi, lokal behandling inklusive topisk 5-FU, biologisk terapi eller undersøgelsesterapi) inden for fire uger før studiestart.
• Enhver igangværende glukokortikoidbehandling (inden for de sidste tre måneder, varig længere end 14 dage) undtagen den, der kræves for erstatningsterapi ved binyrebarksvigt eller inhalerede glukokortikoider til behandling af astma.
• Enhver steroidbehandling svarende til mere end 10 mg prednison/dag varig længere end 14 dage i de sidste 3 måneder.

• Patienten er ≤ 2 år fri for et andet primært malignitet. Undtagelser inkluderer følgende:

  • Basalcellehudkræft.
  • Cervixcarcinom in situ.
  • Analcarcinom in situ.
• Tidligere lokal behandling af enhver KS-indikatorlæsion, medmindre læsionen tydeligt har progresseret siden behandlingen. Enhver tidligere lokal behandling af indikatorlæsioner uanset den forløbne tid bør ikke være tilladt, medmindre der er bevis for tydelig progression af nævnte læsion.
• Brug af ethvert undersøgelseslægemiddel eller behandling inden for fire uger før inklusion.
• Fysiske eller psykiske tilstande, der efter forskerens vurdering placerer patienten i høj risiko for toksicitet eller manglende overholdelse.
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammende eller brysternærende.
• Patienter, der kræver blodtransfusioner for at opretholde hæmoglobinberettigelse.
• Patienter, der i øjeblikket modtager zidovudin, proteasehæmmere, efavirenz, etravirin, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, dexamethason, phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, perikon, tacrolimus, cyclosporin, orale præventionsmidler, warfarin, docetaxel, sirolimus eller andre hæmmere eller induktorer af CYP3A4 eller substrater af CYP3A4, der har et smalt terapeutisk interval.
• Patienter med CD4 < 50 mm³ og/eller viral load ≥ 200 kopier/mL.
• HIV+ patienter med korrigeret QT-interval ved Fridericias formel (QTcF) > 480 ms.