Nirogacestat u pacientů s Kaposiho sarkomem

Kritéria zařazení:

• Biopsií prokázaný KS postihující kůži s nebo bez postižení viscerálních orgánů, buď nově diagnostikovaný, nebo refrakterní na jednu či více předchozích terapií či intolerance k nim.
• Pacienti musí mít kožní léze vhodné pro celkem šest biopsií (minimální velikost biopsie 4 mm), buď šest lézí > 4 mm, nebo jednu velkou lézi o velikosti 20 mm, která může podstoupit sériovou biopsii, a alespoň pět dalších lézí měřitelných pro hodnocení bez zlepšení za poslední měsíc.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (v rámci tří měsíců před vstupem do studie)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm³ (v rámci tří měsíců před vstupem do studie)
• Počet trombocytů ≥ 100 000/mm³ (v rámci tří měsíců před vstupem do studie)
• Vypočtená (metodou Cockcroft-Gault) clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 mL/min (v rámci tří měsíců před vstupem do studie) (CrCl může být také získána 24hodinovou sběrovou metodou dle uvážení vyšetřovatele)
• Celkový bilirubin by měl být ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) (v rámci tří měsíců před vstupem do studie). Pokud je však zvýšený bilirubin považován za sekundární k terapii atazanavirem, pacienti budou moci být zařazeni do protokolu, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,5 mg/dL za předpokladu, že přímý bilirubin je normální.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát transamináza [SGPT]) ≤ 3násobek ULN (v rámci tří měsíců před vstupem do studie)
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas.

• Ženy v reprodukčním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči definovaný jako sérový estradiol (E2) > 30 pg/mL, sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 mIU/L (měřeno 3. den u pravidelně menstruujících žen a věkově odpovídajících), v období 10-14 dní před a znovu do 24 hodin od zahájení podávání nirogacestatu. FCBP se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo k používání dvou přijatelných metod antikoncepce, jedné vysoce účinné metody kromě perorálních kontraceptiv a jedné další účinné metody současně, od začátku terapie do 7 dnů po ukončení podávání nirogacestatu včetně. Ženám a mužům reprodukčního potenciálu bude doporučeno používat účinnou antikoncepci během léčby nirogacestatem a po dobu 7 dnů po poslední dávce. FCBP musí také souhlasit s průběžným těhotenským testováním. Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když podstoupili úspěšnou vasektomii. Všichni pacienti musí být minimálně každých 28 dní poučováni o těhotenských opatřeních a rizicích expozice plodu. Pacienti musí být dle názoru vyšetřovatele schopni dodržovat protokol.

  • Žena v reprodukčním věku je pohlavně dospělá žena, která: 1) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) není přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).
• Všichni pacienti s HIV musí být na antiretrovirové terapii (ART) pro infekci HIV s počtem CD4 > 50/mm³ a virovou náloží < 200 kopií/mL. Pacienti musí být na stabilním režimu alespoň 12 týdnů před vstupem do studie. Pacienti mohou dostávat jakoukoli schválenou ART Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) kromě zidovudinu nebo inhibitorů proteázy.
• U všech účastníků by neměly být v průběhu 3 měsíců před vstupem do studie žádné známky zlepšení KS, pokud nejsou v průběhu 4 týdnů bezprostředně před vstupem do studie známky progrese KS.
• Pokud antiretrovirový režim obsahuje zidovudin, efavirenz, etravirin nebo inhibitory proteázy a virová nálož je potlačena (měřeno virovou náloží HIV ≤ 200/mL), pak musí být ART upravena na méně toxickou terapii neobsahující tato antivirotika a zařazení může pokračovat bez čekání 12 týdnů. Pokud je pacient na antivirové terapii se zidovudinem, efavirenzem, etravirinem nebo inhibitory proteázy a virová nálož není potlačena (měřeno virovou náloží HIV ≥ 200/mL), pak musí být ART upravena na méně toxický režim umožňující optimální potlačení viru a musí prokázat stabilitu alespoň 12 týdnů před vstupem do studie.

• Pokud je HIV pozitivní, dokumentace infekce HIV-1 nebo HIV-2 prostřednictvím kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařské dokumentaci licencovaným poskytovatelem zdravotní péče.
  • Dokumentace o přijetí ART (alespoň dvě různá léčiva, která netvoří předpis pro preexpoziční profylaxi) licencovaným poskytovatelem zdravotní péče. Dokumentací může být záznam o předpisu ART v lékařské dokumentaci účastníka, písemný předpis na jméno účastníka pro ART, nebo lahvičky s ART s etiketou ukazující jméno účastníka.
  • Detekce ribonukleové kyseliny (RNA) HIV-1 licencovaným testem na RNA HIV-1 prokazující > 200 kopií RNA/mL.
  • Jakýkoli licencovaný screeningový test na protilátky HIV a/nebo kombinovaný test na protilátky/antigeny HIV potvrzený druhým licencovaným testem na HIV, jako je potvrzení Western blot pro HIV-1 nebo rychlý test na diferenciaci protilátek HIV s více místy.
• Věk ≥ 18 let. Nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) týkající se použití nirogacestatu u účastníků < 18 let věku; děti jsou z této studie vyloučeny.
• Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association do 3 měsíců před zařazením do studie. Aby byli způsobilí pro tuto studii, účastníci musí být třídy II nebo lepší do 3 týdnů před zařazením.

Kritéria vyloučení:

• Současná, akutní, aktivní oportunní infekce jiná než orální kandidóza nebo genitální herpes do 14 dnů od zařazení.
• Pacienti, u kterých je indikována první linie cytotoxické terapie (tj. symptomatický viscerální nebo plicní KS nebo symptomatický KS narušující funkční stav).
• Současná neoplasie vyžadující cytotoxickou terapii.
• Protinádorová léčba KS (včetně chemoterapie, radioterapie, lokální terapie včetně topického 5-FU, biologické terapie nebo experimentální terapie) do čtyř týdnů před vstupem do studie.
• Jakákoli probíhající léčba glukokortikoidy (v posledních třech měsících, trvající déle než 14 dnů) kromě léčby vyžadované pro substituční terapii při adrenální insuficienci nebo inhalačních glukokortikoidů pro léčbu astmatu.
• Jakákoli léčba steroidy s ekvivalentem více než 10 mg prednisonu/den trvající déle než 14 dnů v posledních 3 měsících.

• Pacient je ≤ 2 roky bez dalšího primárního maligního nádoru. Výjimky zahrnují následující:

  • Bazocelulární karcinom kůže.
  • Karcinom in situ děložního čípku.
  • Karcinom in situ anu.
• Předchozí lokální terapie jakékoli léze indikátoru KS, pokud léze od léčby jasně neprogresovala. Jakákoli předchozí lokální léčba indikátorových lézí bez ohledu na uplynulý čas by neměla být povolena, pokud neexistují důkazy o jednoznačné progresi dané léze.
• Užívání jakéhokoli experimentálního léčiva nebo léčby do čtyř týdnů před zařazením.
• Fyzické nebo psychiatrické stavy, které dle odhadu vyšetřovatele vystavují pacienta vysokému riziku toxicity nebo nedodržování.
• Ženské pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo kojí.
• Pacienti vyžadující krevní transfuze k udržení způsobilosti hemoglobinu.
• Pacienti, kteří v současnosti užívají zidovudin, inhibitory proteázy, efavirenz, etravirin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klarithromycin, dexamethason, fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, třezalku tečkovanou, takrolimus, cyklosporin, perorální kontraceptiva, warfarin, docetaxel, sirolimus nebo jiné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím.
• Pacienti s CD4 < 50 mm³ a/nebo virovou náloží ≥ 200 kopií/mL.
• HIV+ pacienti s korigovaným QT intervalem podle Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 ms.