Nirogacestat u pacjentów z mięsakiem Kaposiego

Kryteria włączenia:

• Potwierdzona biopsją mięsak Kaposiego (KS) z zajęciem skóry, z lub bez zajęcia trzewnego, nowo zdiagnozowana lub oporna na lub nietolerująca jednej lub więcej wcześniejszych terapii.
• Pacjenci muszą mieć zmiany skórne nadające się do sześciu biopsji (minimalna wielkość biopsji 4 mm), albo sześć zmian > 4 mm lub jedną dużą zmianę o wymiarze 20 mm, która może być poddana biopsji seryjnej, oraz co najmniej pięć dodatkowych zmian mierzalnych do oceny, bez poprawy w ciągu ostatniego miesiąca.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/mm³ (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³ (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania)
• Obliczony (metodą Cockcrofta-Gaulta) klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania) (CrCl można również uzyskać metodą 24-godzinnego zbiórki według uznania badacza)
• Całkowita bilirubina powinna być ≤ 1,5x górnej granicy normy (GGN) (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania). Jeśli jednak podwyższona bilirubina jest uznawana za wtórną do terapii atazanawirem, pacjenci będą mogli zostać włączeni do protokołu, jeśli całkowita bilirubina jest ≤ 3,5 mg/dL, pod warunkiem że bilirubina bezpośrednia jest prawidłowa
• Asparaginianowa aminotransferaza (AST) (serum glutaminowo-szczawiooctowa transaminaza [SGOT]) i alaninowa aminotransferaza (ALT) (serum glutaminowo-pirogronowa transaminaza [SGPT]) ≤ 3x GGN (w ciągu trzech miesięcy przed wejściem do badania)
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesięcy.
• Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody.

• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu, zdefiniowany jako estradiol (E2) w surowicy > 30 pg/mL, hormon folikulotropowy (FSH) w surowicy < 40 mIU/L (mierzony w 3. dniu u regularnie miesiączkujących kobiet i dopasowanych wiekowo), w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia nirogacestatu. FCBP muszą albo zobowiązać się do dalszej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo do stosowania dwóch akceptowalnych metod antykoncepcji, jednej wysoce skutecznej metody z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych i jednej dodatkowej skutecznej metody jednocześnie, od rozpoczęcia terapii do 7 dni po odstawieniu nirogacestatu, włącznie. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym będą instruowani o stosowaniu skutecznej antykoncepcji podczas leczenia nirogacestatem i przez 7 dni po ostatniej dawce. FCBP muszą również zgodzić się na ciągłe testowanie ciążowe. Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z FCBP, nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię. Wszyscy pacjenci muszą być pouczani co najmniej co 28 dni o środkach ostrożności dotyczących ciąży i ryzyku ekspozycji płodu. Pacjenci muszą, w opinii badacza, być zdolni do przestrzegania protokołu.

  • Kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub 2) nie jest naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 24 kolejnych miesięcy).
• Wszyscy pacjenci z HIV muszą być poddawani terapii antyretrowirusowej (ART) w związku z zakażeniem HIV, z liczbą CD4 > 50/mm³ i wiremią < 200 kopii/ml. Pacjenci muszą być na stabilnym schemacie przez co najmniej 12 tygodni przed wejściem do badania. Pacjenci mogą otrzymywać dowolną zatwierdzoną przez Agencję Żywności i Leków (FDA) ART, z wyjątkiem zydowudyny lub inhibitorów proteazy.
• Nie powinno być dowodów na poprawę KS w ciągu 3 miesięcy przed wejściem do badania dla wszystkich uczestników, chyba że istnieją dowody na progresję KS w ciągu 4 tygodni bezpośrednio przed wejściem do badania.
• Jeśli schemat antyretrowirusowy zawiera zydowudynę, efawirenz, etrawirynę lub inhibitory proteazy, a wiremia jest supresyjna (mierzone jako wiremia HIV ≤ 200/ml), to ART musi być dostosowany do mniej toksycznej terapii niezawierającej tych leków przeciwwirusowych, a rekrutacja może być kontynuowana bez oczekiwania 12 tygodni. Jeśli pacjent jest na terapii przeciwwirusowej z zydowudyną, efawirenzem, etrawiryną lub inhibitorami proteazy, a wiremia nie jest supresyjna (mierzone jako wiremia HIV ≥ 200/ml), to ART musi być dostosowany do mniej toksycznego schematu umożliwiającego optymalną supresję wirusa i musi wykazywać stabilność przez co najmniej 12 tygodni przed wejściem do badania.

• Jeśli HIV-dodatni, dokumentacja zakażenia HIV-1 lub HIV-2 za pomocą jednej z następujących metod:

  • Dokumentacja diagnozy HIV w dokumentacji medycznej przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia.
  • Dokumentacja otrzymania ART (co najmniej dwóch różnych leków, które nie stanowią recepty na profilaktykę przedekspozycyjną) przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia. Dokumentacja może być zapisem recepty na ART w dokumentacji medycznej uczestnika, pisemną receptą na ART na nazwisko uczestnika lub butelkami z lekami ART z etykietą zawierającą nazwisko uczestnika.
  • Wykrycie kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 przez licencjonowany test RNA HIV-1 wykazujący > 200 kopii RNA/ml.
  • Dowolny licencjonowany test przesiewowy na przeciwciała HIV i/lub test kombinowany przeciwciała/antygen HIV potwierdzony drugim licencjonowanym testem HIV, takim jak potwierdzenie Western blot HIV-1 lub szybki test różnicujący przeciwciał HIV z wieloma punktami.
• Wiek ≥ 18 lat. Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczących stosowania nirogacestatu u uczestników < 18 lat; dzieci są wykluczone z tego badania.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego w ciągu 3 miesięcy przed rekrutacją do badania. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy muszą być w klasie II lub lepszej w ciągu 3 tygodni przed rekrutacją.

Kryteria wyłączenia:

• Współistniejąca, ostra, aktywna infekcja oportunistyczna inna niż pleśniawki jamy ustnej lub opryszczka narządów płciowych w ciągu 14 dni od rekrutacji.
• Pacjenci, u których wskazana jest terapia cytotoksyczna pierwszego rzutu (tj. objawowy KS trzewny lub płucny lub objawowy KS upośledzający stan funkcjonalny).
• Współistniejąca nowotworowość wymagająca terapii cytotoksycznej.
• Leczenie przeciwnowotworowe KS (w tym chemioterapia, radioterapia, terapia miejscowa w tym miejscowa 5-FU, terapia biologiczna lub terapia eksperymentalna) w ciągu czterech tygodni od wejścia do badania.
• Jakiekolwiek trwające leczenie glikokortykosteroidami (w ciągu ostatnich trzech miesięcy, trwające dłużej niż 14 dni), z wyjątkiem tego wymaganego do terapii zastępczej w niewydolności nadnerczy lub wziewnych glikokortykosteroidów do leczenia astmy.
• Jakiekolwiek leczenie steroidami o ekwiwalencie większym niż 10 mg prednizonu/dzień trwające dłużej niż 14 dni w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

• Pacjent jest ≤ 2 lata wolny od innego pierwotnego nowotworu. Wyjątki obejmują:

  • Podstawnokomórkowy rak skóry.
  • Rak szyjki macicy in situ.
  • Rak odbytu in situ.
• Poprzednia terapia miejscowa dowolnej zmiany wskaźnikowej KS, chyba że zmiana wyraźnie postępowała od czasu leczenia. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie miejscowe zmian wskaźnikowych, niezależnie od upływającego czasu, nie powinno być dozwolone, chyba że istnieją dowody na wyraźną progresję danej zmiany.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku lub terapii eksperymentalnej w ciągu czterech tygodni przed rekrutacją.
• Stany fizyczne lub psychiatryczne, które w ocenie badacza stawiają pacjenta w wysokim ryzyku toksyczności lub nieprzestrzegania zaleceń.
• Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub karmiące piersią.
• Pacjenci wymagający transfuzji krwi w celu utrzymania kwalifikowalności hemoglobiny.
• Pacjenci obecnie otrzymujący zydowudynę, inhibitory proteazy, efawirenz, etrawirynę, ketokonazol, itrakonazol, erytromycynę, klarytromycynę, deksametazon, fenobarbital, ryfampicynę, fenytoinę, karbamazepinę, ryfabutynę, ryfapentynę, dziurawiec, takrolimus, cyklosporynę, doustne środki antykoncepcyjne, warfarynę, docetaksel, syrolimus lub inne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim marginesie terapeutycznym.
• Pacjenci z CD4 < 50 mm³ i/lub wiremią ≥ 200 kopii/ml.
• Pacjenci HIV+ z skorygowanym odstępem QT według wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms.