Vaccin contre le VPH PRGN-2009 seul ou en association avec un piège anti-PDL1/TGF-bêta (M7824) chez les sujets atteints de cancers associés au VPH

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Sujets présentant un stade localement avancé confirmé cytologiquement ou histologiquement et ne se prêtant pas à des thérapies locales potentiellement curatives ou à des tumeurs malignes métastatiques associées au VPH (phase I uniquement) :

  • Cancers du col de l'utérus ;
  • p16+ Cancers de l'oropharynx ;
  • cancers anaux;
  • Cancers rectaux de la vulve, du vagin, du pénis et des cellules squameuses ;
  • Autres tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (p. ex., poumon, œsophage) connues pour HPV+.
• - Sujets atteints d'un carcinome épidermoïde oropharyngé positif de stade II ou III p16 positif nouvellement diagnostiqué sur le plan cytologique ou histologique et devant recevoir un traitement définitif ou avec un carcinome épidermoïde naso-sinusien positif au VPH de stade II ou III ou IVA ou IVB nouvellement diagnostiqué et éligibles pour une chirurgie primaire (Phase II uniquement).
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1 (Phase 1 uniquement).
• Phase I uniquement : les participants doivent avoir reçu une ligne préalable de chimiothérapie systémique dans le cadre récurrent/métastatique ainsi qu'une thérapie de blocage des points de contrôle dans les tumeurs avec l'approbation de la FDA (cancer épidermoïde de la tête et du cou et cancer du col de l'utérus PDL1+). Les exceptions à cela incluent les participants non éligibles pour recevoir un traitement standard.
• Hommes ou femmes; Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG =< 2

• Fonction hématologique adéquate lors du dépistage, comme suit :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > = 1 x 109/L ;
  • Hémoglobine >= 9 g/dL ;
  • Plaquettes >= 75 000/microlitre.

• Fonction rénale et hépatique adéquate au moment du dépistage, comme suit :

  • Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 40 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ;
  • Bilirubine = < 1,5 x LSN OU chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale = < 3,0 x LSN ;
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, alors les valeurs doivent être =< 3 x LSN).
• Les effets des immunothérapies (vaccin PRGN-2009 et M7824) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que M7824 et PRGN-2009 utilisés dans cet essai sont peut-être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et jusqu'à à 2 mois après la dernière dose du traitement de l'étude M7824. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants sérologiquement positifs pour le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C sont éligibles tant que les charges virales sont indétectables par PCR quantitative. Les participants séropositifs doivent avoir un nombre de CD4>= 200 cellules par millimètre cube lors de l'inscription, être sous traitement antirétroviral stable pendant au moins 4 semaines et n'avoir signalé aucune infection opportuniste ou maladie de Castleman dans les 12 mois précédant l'inscription.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Participants ayant déjà reçu un médicament expérimental, un vaccin vivant, une chimiothérapie, une immunothérapie ou toute radiothérapie antérieure (à l'exception de la thérapie palliative dirigée vers l'os) au cours des 28 derniers jours précédant la première administration du médicament, sauf si l'investigateur a évalué que toutes les toxicités résiduelles liées au traitement ont disparu ou sont minimes et estiment que le participant convient par ailleurs à l'inscription. Les participants peuvent poursuivre l'hormonothérapie adjuvante dans le cadre d'un cancer définitivement traité (par ex. sein).
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament (les procédures mini-invasives telles que les biopsies diagnostiques sont autorisées).
• Métastases actives connues du cerveau ou du système nerveux central (moins d'un mois avant la radiothérapie définitive ou la chirurgie), convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant (<3 mois) ou accident vasculaire cérébral cliniquement significatif (<3 mois). Pour être éligibles, les participants doivent subir une imagerie répétée du SNC au moins un mois après le traitement définitif montrant une maladie stable du SNC. Les participants présentant des signes d'hémorragie intratumorale ou péritumorale à l'imagerie de base sont également exclus, sauf si l'hémorragie est de grade = < 1 et s'est avérée stable sur deux examens d'imagerie consécutifs.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les vaccins M7824 et PRGN-2009 n'ont pas été testés chez les femmes enceintes et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ces immunothérapies, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.

• Uniquement pour la Phase I, Bras 1B : Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

  • Diabète de type I, eczéma, vitiligo, alopécie, psoriasis, maladie hypo- ou hyperthyroïdienne ou autres troubles auto-immuns légers ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
  • L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable ;
  • Sujets sous corticothérapie intraveineuse systémique ou orale, à l'exception de

les doses physiologiques de corticostéroïdes (=< l'équivalent de la prednisone 10 mg/jour) ou d'autres immunosuppresseurs tels que l'azathioprine ou la cyclosporine A sont exclues sur la base d'une immunosuppression potentielle. Pour ces sujets, ces traitements exclus doivent être interrompus au moins 1 semaine avant l'inscription pour une utilisation récente de courte durée (=< 14 jours) ou interrompus au moins 4 semaines avant l'inscription pour une utilisation à long terme (> 14 jours). De plus, l'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les études de contraste est autorisée avant l'inscription et pendant l'étude.

• Uniquement pour la phase I : sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois) cliniquement significatifs, fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 % ( la confirmation d'une FE > 50 % n'est pas requise pour l'éligibilité), des antécédents de myocardite ou un infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois), ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux M7824.
• Uniquement pour la Phase I : Sujets refusant d'accepter les produits sanguins médicalement indiqués.
• Antécédents de deuxième tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau localisé traité de manière adéquate, carcinome du col de l'utérus in situ, cancer superficiel de la vessie, autre tumeur maligne localisée qui a été traitée de manière adéquate ou tumeur maligne qui ne nécessite pas de traitement systémique actif (par exemple, faible risque LLC). Pour les participants inscrits à la phase I du protocole, une deuxième tumeur maligne due au VPH est autorisée.
• Uniquement pour la phase I, bras 1B : les sujets présentant une réaction d'hypersensibilité sévère connue aux anticorps monoclonaux ou à leurs excipients (grade >/= 3 NCI-CTCAE v5) seront évalués par l'équipe d'allergie/immunologie avant l'inscription.
• Transplantation allogénique antérieure de tissu/organe solide.
• Pour les participants susceptibles de recevoir le M7824 : effets secondaires menaçant le pronostic vital résultant d'un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle.
• Participants avec oxymétrie de pouls < 92 % à l'air ambiant au moment du dépistage.
• Participants incapables de fournir un consentement éclairé.
• Participants dont l'inclusion dans l'essai entraînerait, de l'avis de l'IP, un délai entre le diagnostic et le début du traitement curatif > 70 jours (bras 2A uniquement).