Szczepionka HPV PRGN-2009 sama lub w połączeniu z pułapką anty-PDL1/TGF-beta (M7824) u pacjentów z nowotworami związanymi z HPV

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Osoby z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie zaawansowanym miejscowo zaawansowaniem, niekwalifikującymi się do potencjalnie leczniczej terapii miejscowej lub przerzutowymi nowotworami złośliwymi związanymi z HPV (tylko faza I):

  • raki szyjki macicy;
  • p16+ Raki jamy ustnej i gardła;
  • Raki odbytu;
  • Rak sromu, pochwy, prącia i płaskonabłonkowy odbytnicy;
  • Inne miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite (np. płuca, przełyk), które są znane jako HPV+.
• Pacjenci z potwierdzonym cytologicznie lub histologicznie nowo zdiagnozowanym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej i gardła w stadium II lub III p16-dodatnim planowanym do definitywnego leczenia lub z nowo zdiagnozowanym rakiem płaskonabłonkowym zatok przynosowych w stadium II lub III lub IVA lub IVB HPV-dodatnim (HPV-SNSCC) kwalifikujący się do pierwotnej operacji (tylko faza II).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1 (tylko Faza 1).
• Tylko faza I: Uczestnicy muszą otrzymać wcześniej jedną linię ogólnoustrojowej chemioterapii w przypadku nawrotu/przerzutów, jak również blokadę punktów kontrolnych w guzach zatwierdzonych przez FDA (rak płaskonabłonkowy głowy i szyi oraz rak szyjki macicy PDL1+). Wyjątki od tej zasady obejmują uczestników niekwalifikujących się do standardowej terapii.
• Mężczyźni i kobiety; Wiek >=18 lat.
• Stan wydajności ECOG =< 2

• Odpowiednia funkcja hematologiczna podczas badania przesiewowego, jak następuje:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1 x 109/l;
  • Hemoglobina >= 9 g/dl;
  • Płytki >= 75 000/mikrolitr.

• Odpowiednia czynność nerek i wątroby podczas badań przesiewowych, jak następuje:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl);
  • Bilirubina =< 1,5 x GGN LUB u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita =< 3,0 x GGN;
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN, jeśli nie występują przerzuty do wątroby, wartości muszą wynosić =< 3 x GGN).
• Wpływ immunoterapii (szczepionki PRGN-2009 i M7824) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ M7824 i PRGN-2009 użyte w tym badaniu są prawdopodobnie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i później. do 2 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku M7824. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy serologicznie pozytywni w kierunku HIV, WZW typu B, WZW typu C kwalifikują się, o ile miano wirusa jest niewykrywalne metodą ilościowego PCR. Uczestnicy HIV-pozytywni muszą mieć liczbę CD4 >= 200 komórek na milimetr sześcienny w momencie włączenia, być na stabilnej terapii antyretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie i nie zgłaszać infekcji oportunistycznych ani choroby Castlemana w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy z wcześniejszym lekiem badanym, żywą szczepionką, chemioterapią, immunoterapią lub jakąkolwiek wcześniejszą radioterapią (z wyjątkiem paliatywnej terapii ukierunkowanej na kości) w ciągu ostatnich 28 dni przed pierwszym podaniem leku, chyba że badacz ocenił, że wszystkie pozostałe toksyczności związane z leczeniem ustąpiły lub są minimalne i uważają, że uczestnik pod innymi względami nadaje się do rejestracji. Uczestnicy mogą kontynuować adjuwantową terapię hormonalną w przypadku definitywnie leczonego nowotworu (np. pierś).
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem leku (dozwolone są zabiegi małoinwazyjne, takie jak biopsje diagnostyczne).
• Znane aktywne przerzuty do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (mniej niż miesiąc przed ostateczną radioterapią lub operacją), napady padaczkowe wymagające leczenia przeciwdrgawkowego (<3 miesiące) lub klinicznie istotny incydent naczyniowo-mózgowy (<3 miesiące). Aby kwalifikować się, uczestnicy muszą mieć powtórne obrazowanie OUN co najmniej miesiąc po ostatecznym leczeniu wykazujące stabilną chorobę OUN. Uczestnicy z objawami krwotoku wewnątrz guza lub okołoguza w badaniu obrazowym wyjściowym również są wykluczeni, chyba że krwotok ma stopień =< 1 i wykazano jego stabilność w dwóch kolejnych badaniach obrazowych.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ szczepionki M7824 i PRGN-2009 nie były testowane na kobietach w ciąży i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki tymi immunoterapiami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem.

• Tylko dla Fazy I, Ramię 1B: Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z wyjątkiem:

  • Cukrzyca typu I, egzema, bielactwo, łysienie, łuszczyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy lub inne łagodne choroby autoimmunologiczne niewymagające leczenia immunosupresyjnego;
  • Dopuszczalne jest podawanie steroidów w innych stanach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne);
  • Pacjenci poddawani ogólnoustrojowej dożylnej lub doustnej terapii kortykosteroidami, z wyjątkiem:

fizjologiczne dawki kortykosteroidów (=< równoważne dawce 10 mg prednizonu na dobę) lub innych leków immunosupresyjnych, takich jak azatiopryna lub cyklosporyna A, są wykluczone na podstawie potencjalnego osłabienia układu odpornościowego. W przypadku tych osób te wykluczone terapie należy przerwać co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do niedawnego krótkotrwałego stosowania (=< 14 dni) lub przerwać co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do długotrwałego stosowania (> 14 dni). Ponadto dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów jako premedykacji w badaniach ze wzmocnieniem kontrastowym przed włączeniem do badania iw trakcie badania.

• Tylko dla fazy I: Pacjenci z poważnymi współistniejącymi chorobami przewlekłymi lub ostrymi w wywiadzie, takimi jak choroba serca lub płuc, choroba wątroby, skaza krwotoczna lub niedawne (w ciągu 3 miesięcy) klinicznie istotne krwawienia, ze stwierdzoną frakcją wyrzutową lewej komory <50% ( potwierdzenie EF > 50% nie jest wymagane do zakwalifikowania), zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy) lub inna choroba uznana przez Badacza za grupę wysokiego ryzyka dla leczenia lekiem M7824.
• Tylko dla Fazy I: Pacjenci odmawiający przyjęcia produktów krwiopochodnych zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
• Historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony zlokalizowany rak skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, inny miejscowy nowotwór, który był odpowiednio leczony lub nowotwór, który nie wymaga aktywnego leczenia systemowego (np. PBL ryzyka). W przypadku uczestników włączonych do fazy I części protokołu dozwolony jest drugi nowotwór złośliwy HPV.
• Tylko dla Fazy I, Ramię 1B: Osoby ze znaną ciężką reakcją nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne lub ich substancje pomocnicze (stopień >/= 3 NCI-CTCAE v5) zostaną ocenione przez zespół ds. alergologii/immunologii przed włączeniem do badania.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Dla uczestników, którzy mogą otrzymać M7824: wcześniejsze zagrażające życiu działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych.
• Uczestnicy z pulsoksymetrią < 92% na powietrzu pokojowym podczas badania przesiewowego.
• Uczestnicy nie są w stanie wyrazić świadomej zgody.
• Uczestnicy, których włączenie do badania w ocenie PI spowodowałoby, że czas od diagnozy do rozpoczęcia leczenia wyniósłby >70 dni (tylko Grupa 2A).