HPV-Impfstoff PRGN-2009 allein oder in Kombination mit Anti-PDL1/TGF-Beta Trap (M7824) bei Patienten mit HPV-assoziierten Krebserkrankungen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem Stadium, das für potenziell kurative lokale Therapien nicht geeignet ist, oder metastasierten HPV-assoziierten malignen Erkrankungen (nur Phase I):

  • Gebärmutterhalskrebs;
  • p16+ Oropharynxkrebs;
  • Analkrebs;
  • Vulva-, Vaginal-, Penis- und Plattenepithelkarzinome;
  • Andere lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (z. B. Lunge, Speiseröhre), die bekanntermaßen HPV-positiv sind.
• Probanden mit zytologisch oder histologisch bestätigtem, neu diagnostiziertem p16-positivem oropharyngealem Plattenepithelkarzinom im Stadium II oder III, für das eine endgültige Therapie geplant ist, oder mit neu diagnostiziertem HPV-positivem sinonasalem Plattenepithelkarzinom im Stadium II oder III oder IVA oder IVB (HPV-SNSCC), die für eine primäre Operation geeignet sind (nur Phase II).
• Die Probanden müssen gemäß RECIST 1.1 (nur Phase 1) eine messbare Krankheit haben.
• Nur Phase I: Die Teilnehmer müssen zuvor eine systemische Chemotherapie im rezidivierenden/metastatischen Setting sowie eine Checkpoint-Blockade-Therapie bei Tumoren mit FDA-Zulassung erhalten haben (Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome und PDL1+ Gebärmutterhalskrebs). Ausgenommen hiervon sind Teilnehmer, die nicht für eine Standardtherapie in Frage kommen.
• Mann oder Frau; Alter >=18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus =< 2

• Angemessene hämatologische Funktion beim Screening, wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1 x 109/l;
  • Hämoglobin >= 9 g/dl;
  • Blutplättchen >= 75.000/Mikroliter.

• Angemessene Nieren- und Leberfunktion beim Screening wie folgt:

  • Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden);
  • Bilirubin = < 1,5 x ULN ODER bei Personen mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin = < 3,0 x ULN;
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, sofern keine Lebermetastasen vorhanden sind, müssen die Werte = < 3 x ULN sein).
• Die Auswirkungen der Immuntherapien (PRGN-2009-Impfstoff und M7824) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil M7824 und PRGN-2009, die in dieser Studie verwendet werden, möglicherweise teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden bis 2 Monate nach der letzten Dosis der M7824-Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Teilnehmer, die serologisch positiv für HIV, Hep B, Hep C sind, sind teilnahmeberechtigt, solange die Viruslast durch quantitative PCR nicht nachweisbar ist. HIV-positive Teilnehmer müssen bei der Einschreibung eine CD4-Zellzahl >= 200 Zellen pro Kubikmillimeter aufweisen, mindestens 4 Wochen lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung keine gemeldeten opportunistischen Infektionen oder die Castleman-Krankheit haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer mit vorherigem Prüfpräparat, Lebendimpfstoff, Chemotherapie, Immuntherapie oder vorheriger Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Therapie) innerhalb der letzten 28 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung, es sei denn, der Prüfarzt hat festgestellt, dass alle verbleibenden behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind oder minimal sind und der Meinung sind, dass der Teilnehmer ansonsten für die Einschreibung geeignet ist. Die Teilnehmerinnen können die adjuvante Hormontherapie im Rahmen einer definitiv behandelten Krebserkrankung (z. Brust).
• Größere Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Medikamentenverabreichung (minimalinvasive Verfahren wie diagnostische Biopsien sind zulässig).
• Bekannte aktive Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (weniger als ein Monat nach der endgültigen Strahlentherapie oder Operation), Krampfanfälle, die eine antikonvulsive Behandlung erfordern (< 3 Monate) oder klinisch signifikante zerebrovaskuläre Ereignisse (< 3 Monate). Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen sich die Teilnehmer mindestens einen Monat nach der endgültigen Behandlung, die eine stabile ZNS-Erkrankung zeigt, einer wiederholten ZNS-Bildgebung unterziehen. Teilnehmer mit Anzeichen einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung bei der Ausgangsbildgebung werden ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die Blutung ist Grad =< 1 und hat sich bei zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsscans als stabil erwiesen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da der M7824- und der PRGN-2009-Impfstoff nicht an schwangeren Frauen getestet wurden und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Immuntherapien ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.

• Nur für Phase I, Arm 1B: Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahme von:

  • Diabetes Typ I, Ekzeme, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder andere leichte Autoimmunerkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern;
  • Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel;
  • Patienten mit systemischer intravenöser oder oraler Kortikosteroidtherapie mit Ausnahme von

physiologische Dosen von Kortikosteroiden (= < das Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag) oder andere Immunsuppressoren wie Azathioprin oder Cyclosporin A sind aufgrund einer möglichen Immunsuppression ausgeschlossen. Für diese Probanden müssen diese ausgeschlossenen Behandlungen mindestens 1 Woche vor der Registrierung für die kürzliche Kurzzeitanwendung (= < 14 Tage) oder mindestens 4 Wochen vor der Registrierung für die Langzeitanwendung (> 14 Tage) abgebrochen werden. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für kontrastverstärkte Studien vor der Einschreibung und während der Studie erlaubt.

• Nur für Phase I: Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankung, Lebererkrankung, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse, bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 % ( eine Bestätigung von EF > 50 % ist für die Eignung nicht erforderlich), Myokarditis in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten) oder eine andere Krankheit, die vom Prüfarzt als hohes Risiko für die medikamentöse Behandlung mit M7824 angesehen wird.
• Nur für Phase I: Probanden, die sich weigern, Blutprodukte aus medizinischer Sicht anzunehmen.
• Anamnese eines zweiten Malignoms innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, andere lokalisierte Malignität, die angemessen behandelt wurde, oder Malignität, die keine aktive systemische Behandlung erfordert (z CLL-Risiko). Für Teilnehmer, die in den Phase-I-Teil des Protokolls aufgenommen wurden, ist eine zweite HPV-bedingte Malignität zulässig.
• Nur für Phase I, Arm 1B: Patienten mit einer bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper oder ihre Hilfsstoffe (Grad >/= 3 NCI-CTCAE v5) werden vor der Aufnahme vom Allergie-/Immunologieteam untersucht.
• Vorherige Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
• Für Teilnehmer, die M7824 erhalten können: frühere lebensbedrohliche Nebenwirkungen, die aus einer früheren Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren resultieren.
• Teilnehmer mit Pulsoximetrie < 92 % Raumluft beim Screening.
• Teilnehmer können keine Einverständniserklärung abgeben.
• Teilnehmer, deren Aufnahme in die Studie nach Einschätzung des PI zu einer Zeitspanne von der Diagnose bis zum Beginn der kurativen Behandlung von >70 Tagen führen würde (nur Arm 2A).