Étude clinique prospective, monobras, de phase II sur la thérapie néoadjuvante avec Pucotenlimab, Lenvatinib et Témozolomide pour le mélanome muqueux de la tête et du cou résécable (PLT-NAT-HNMM-II)

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 75 ans, quel que soit le sexe.
• Mélanome muqueux de la tête et du cou (HNMM) primaire, résécable, confirmé histologiquement, avec des lésions mesurables (scanner en spirale ≥10 mm, répondant aux critères RECIST 1.1) ou des lésions en plaques intra-orales jugées évaluables par les investigateurs de l'étude.
• État de performance ECOG de 0 ou 1.
• Espérance de vie ≥12 semaines.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les lésions précédemment traitées peuvent également servir de lésions cibles si une progression de la maladie est survenue.
• Disponibilité de tissu tumoral pour le test PD-L1 (échantillons en paraffine des 2 dernières années ou tissu tumoral frais).
• La fonction des organes doit répondre aux exigences suivantes (dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) :
• **Moelle osseuse :** Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hémoglobine (HB) ≥9 g/dL (pas de transfusion sanguine ou d'administration de produits sanguins dans les 14 jours précédant le test).
• **Foie :** Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × ULN (en cas de métastases hépatiques, AST et ALT ≤5 × ULN sont autorisées).
• **Reins :** Créatinine sérique ≤1,5 × ULN ou clairance de la créatinine ≥60 mL/min, azote uréique sanguin ≤200 mg/L.
• Hormone thyréostimulante (TSH) ≤1 × ULN (si anormale, les taux de T3 libre [FT3] et T4 libre [FT4] doivent également être évalués ; si les taux de FT3 et FT4 sont normaux, le patient peut être inclus).
• Protéinurie ≤1+ ; si la protéinurie >1+, une collecte d'urine de 24 heures est requise, et la quantité totale doit être ≤1 gramme.
• Fonction cardiaque normale, définie par un électrocardiogramme (ECG) sans anomalies cliniquement significatives et une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >50 % à l'échocardiographie.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique avant la première dose du médicament expérimental.
• Les sujets masculins ou féminins en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (par exemple, contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins, abstinence sexuelle ou méthodes barrières combinées à un spermicide) tout au long de la période d'essai et poursuivre la contraception pendant 90 jours après la fin du traitement.
• Les sujets doivent rejoindre volontairement l'étude, signer un formulaire de consentement éclairé, faire preuve d'une bonne observance et coopérer avec le suivi.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur par anticorps PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4, ou médicaments ciblant l'activation ou l'inhibition du récepteur des cellules T (par exemple, OX40, CD137).
2. Allergie à l'anticorps monoclonal anti-PD-1 humanisé recombinant ou à ses composants.
3. Mélanome cutané, mélanome oculaire ou mélanome d'origine primaire inconnue.
4. La lésion primaire ne peut être complètement réséquée ; présence de métastases à distance ; ou les lésions locales ne sont pas indiquées pour la chirurgie.
5. Reçoit simultanément toute autre thérapie antitumorale.
6. Grossesse, allaitement ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
7. Infection aiguë sévère non contrôlée.

8. Présence de toute condition clinique non contrôlée, incluant mais non limitée à :

   • Infection persistante ou active (sévère) ;
   • Diabète mal contrôlé ;
   • Maladie cardiaque (insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV NYHA ou bloc cardiaque) ;
   • Maladie auto-immune actuelle ou suspectée, ou antécédent de maladie auto-immune ou de syndromes nécessitant un traitement systémique par stéroïdes/immunosuppresseurs, tels que hypophysite, colite, hépatite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, etc. ;
   • Survenue de l'un des événements suivants dans les 6 mois précédant la première dose : thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ; infarctus du myocarde ; arythmie ou angine sévère ou instable ; intervention coronarienne percutanée, syndrome coronarien aigu ou pontage aorto-coronarien ; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie cérébrale.

9. Patients atteints d'hépatite B ou C active :

   • Si l'HBsAg ou l'HBcAb est positif, l'ADN du VHB doit être testé (exclu si supérieur à la limite supérieure de la normale).
   • Si l'anticorps anti-VHC est positif, l'ARN du VHC doit être testé (exclu si supérieur à la limite supérieure de la normale).
10. Survenue de l'un des événements suivants dans les 6 mois précédant la première dose : thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ; infarctus du myocarde ; arythmie ou angine sévère ou instable ; intervention coronarienne percutanée, syndrome coronarien aigu ou pontage aorto-coronarien ; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie cérébrale.
11. Toute autre condition médicale sévère, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait augmenter le risque lié à l'étude ou potentiellement interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
12. Antécédent de greffe de cellules souches ou d'organe.
13. Antécédent d'abus de drogues psychoactives avec incapacité à s'abstenir, ou antécédent de troubles psychiatriques.
14. Patients que l'investigateur juge avoir une mauvaise observance ou d'autres conditions les rendant inaptes à participer à cet essai.
15. Participation simultanée à d'autres études cliniques, à l'exception des études observationnelles ou de celles jugées non conflictuelles avec cette étude.
16. Antécédent d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer de la prostate à un stade précoce et du carcinome in situ du col de l'utérus.
17. Patients utilisant des immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes systémiques à des fins immunosuppressives (équivalent à >10 mg/jour de prednisone) et poursuivant cette utilisation dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
18. Patients ayant reçu des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, érythropoïétine) dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.
19. Toute condition médicale sous-jacente qui, selon l'opinion de l'investigateur, augmenterait le risque d'administration du médicament à l'étude ou brouillerait l'évaluation de la toxicité ou des événements indésirables.