Um Estudo Clínico Prospectivo, de Braço Único, Fase II da Terapia Neoadjuvante com Pucotenlimab, Lenvatinib e Temozolomida para Melanoma Mucosal da Cabeça e Pescoço Ressecável (PLT-NAT-HNMM-II)

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos, independentemente do género.
• Melanoma Mucoso de Cabeça e Pescoço (HNMM) primário e ressecável confirmado histologicamente, com lesões mensuráveis (tomografia computorizada espiral ≥10 mm, cumprindo os critérios RECIST 1.1) ou lesões em mancha intraoral consideradas avaliáveis pelos investigadores do estudo.
• Estado funcional ECOG de 0 ou 1.
• Esperança de vida ≥12 semanas.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Lesões previamente tratadas também podem servir como lesões-alvo se tiver ocorrido progressão da doença.
• Disponibilidade de tecido tumoral para teste de PD-L1 (amostras embebidas em parafina dos últimos 2 anos ou tecido tumoral fresco).
• A função dos órgãos deve cumprir os seguintes requisitos (dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo):
• Medula Óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina (HB) ≥9 g/dL (sem transfusão de sangue ou administração de produtos sanguíneos dentro de 14 dias antes do teste).
• Fígado: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 × limite superior do normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (se houver metástases hepáticas, são permitidos AST e ALT ≤5 × ULN).
• Rins: Creatinina sérica ≤1,5 × ULN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min, azoto ureico no sangue ≤200 mg/L.
• Hormona estimulante da tiroide (TSH) ≤1 × ULN (se anormal, os níveis de T3 livre [FT3] e T4 livre [FT4] também devem ser avaliados; se os níveis de FT3 e FT4 forem normais, o doente pode ser incluído).
• Proteína na urina ≤1+; se proteína na urina >1+, é necessária uma recolha de proteína na urina de 24 horas, e a quantidade total deve ser ≤1 grama.
• Função cardíaca normal, definida como um eletrocardiograma (ECG) sem anomalias clinicamente significativas e uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) >50% mostrada por ecocardiografia.
• Participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico antes da primeira dose do fármaco em investigação.
• Participantes do sexo masculino ou feminino com potencial de procriação devem usar métodos contracetivos altamente eficazes (por exemplo, contracetivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência sexual, ou métodos de barreira combinados com espermicida) durante todo o período do ensaio e continuar a contraceção durante 90 dias após o fim do tratamento.
• Os participantes devem aderir voluntariamente ao estudo, assinar um formulário de consentimento informado, demonstrar boa adesão e cooperar com o seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com anticorpos PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4, ou fármacos direcionados à ativação ou inibição do recetor de células T (por exemplo, OX40, CD137).
2. Alergia ao anticorpo monoclonal anti-PD-1 humanizado recombinante ou aos seus componentes.
3. Melanoma cutâneo, melanoma ocular ou melanoma de origem primária desconhecida.
4. A lesão primária não pode ser completamente ressecada; presença de metástases distantes; ou lesões locais não são indicadas para cirurgia.
5. Receber simultaneamente qualquer outra terapia antitumoral.
6. Gravidez, lactação ou mulheres com potencial de procriação que não usem contraceção.
7. Infeção aguda grave não controlada.

8. Presença de qualquer condição clínica não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

   • Infeção persistente ou ativa (grave);
   • Diabetes mal controlado;
   • Doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da NYHA ou bloqueio cardíaco);
   • Doença autoimune atual ou suspeita, ou história de doença autoimune ou síndromes que requerem terapia sistémica com esteroides/imunossupressores, como hipofisite, colite, hepatite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, etc.;
   • Ocorrência de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; enfarte do miocárdio; arritmia ou angina grave ou instável; intervenção coronária percutânea, síndrome coronária aguda, ou enxerto de bypass da artéria coronária; acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, ou embolia cerebral.

9. Doentes com hepatite B ou C ativa:

   • Se HBsAg ou HBcAb for positivo, o DNA do HBV deve ser testado (excluído se acima do limite superior do normal).
   • Se o anticorpo do HCV for positivo, o RNA do HCV deve ser testado (excluído se acima do limite superior do normal).
10. Ocorrência de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; enfarte do miocárdio; arritmia ou angina grave ou instável; intervenção coronária percutânea, síndrome coronária aguda, ou enxerto de bypass da artéria coronária; acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, ou embolia cerebral.
11. Qualquer outra condição médica grave, aguda ou crónica ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco relacionado com o estudo ou potencialmente interferir com a interpretação dos resultados do estudo.
12. Histórico de transplante de células estaminais ou de órgãos.
13. Histórico de abuso de fármacos psicoativos com incapacidade de abstinência, ou histórico de perturbações psiquiátricas.
14. Doentes que o investigador considere ter má adesão ou outras condições que os tornem inadequados para participar neste ensaio.
15. Participação simultânea em outros estudos clínicos, exceto estudos observacionais ou aqueles considerados não conflituosos com este estudo.
16. Histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular curado, carcinoma de células escamosas da pele, cancro da próstata em estágio inicial e carcinoma in situ do colo do útero.
17. Doentes que usam imunossupressores ou corticosteroides sistémicos para fins imunossupressores (equivalente a >10mg/dia de prednisona) e continuam esse uso dentro de 2 semanas antes da inclusão.
18. Doentes que receberam fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, G-CSF, eritropoietina) dentro de 1 semana antes da primeira dose do fármaco do estudo.
19. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, aumente o risco da administração do fármaco do estudo ou confunda a avaliação da toxicidade ou eventos adversos.