En prospektiv, enarms, fase II klinisk studie av neoadjuvant terapi med pucotenlimab, lenvatinib og temozolomid for resektabel hodet- og halsmucosal melanom (PLT-NAT-HNMM-II)

Inklusjonskriterier:

• Alder 18 til 75 år, uavhengig av kjønn.
• Histologisk bekreftet primær, resektabel hodet- og halsmukosal melanom (HNMM), med målbare lesjoner (spiral CT-skann ≥10 mm, som oppfyller RECIST 1.1-kriteriene) eller intraorale flekklasjoner som anses vurderbare av studieundersøkerne.
• ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Forventet levealder ≥12 uker.
• Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene. Tidligere behandlede lesjoner kan også tjene som mållasjoner hvis sykdomsprogresjon har oppstått.
• Tilgjengelighet av vev for PD-L1-testing (paraffininnbakte prøver fra de siste 2 årene eller ferskt tumorvev).
• Organfunksjon må oppfylle følgende krav (innen 14 dager før første dose av studielegemiddelet):
• **Beinmarg:** Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, blodplateantall (PLT) ≥100 × 10⁹/L, hemoglobin (HB) ≥9 g/dL (ingen blodoverføring eller blodproduktadministrasjon innen 14 dager før testing).
• **Lever:** Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (hvis levermetastaser er tilstede, er AST og ALT ≤5 × ULN tillatt).
• **Nyrer:** Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininklaring ≥60 mL/min, blodharnstoff ≥200 mg/L.
• Thyroidstimulerende hormon (TSH) ≤1 × ULN (hvis unormal, bør også fritt T3 [FT3] og fritt T4 [FT4] nivåer vurderes; hvis FT3 og FT4-nivåer er normale, kan pasienten inkluderes).
• Urinprotein ≤1+; hvis urinprotein >1+, kreves en 24-timers urinproteinsamling, og totalmengden må være ≤1 gram.
• Normal hjertefunksjon, definert som et elektrokardiogram (EKG) uten klinisk signifikante unormaliteter og en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >50% vist ved ekkokardiografi.
• Kvinner i fruktbar alder må ha et negativt serum graviditetstestresultat før første dose av undersøkelseslegemiddelet.
• Menn eller kvinner i fruktbar alder må bruke svært effektive prevensjonsmetoder (f.eks. p-piller, spiral, seksuell avholdenhet, eller barrieremetoder kombinert med spermididdreper) gjennom hele forsøksperioden og fortsette prevensjon i 90 dager etter behandlingsslutt.
• Deltakere må frivillig delta i studien, signere et informert samtykkeskjema, vise god compliance og samarbeide med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4-antistoffer, eller legemidler rettet mot T-celle reseptor aktivering eller inhibisjon (f.eks. OX40, CD137).
2. Allergi mot rekombinant humanisert anti-PD-1-monoklonalt antistoff eller dets komponenter.
3. Kutant melanom, okulært melanom, eller melanom av ukjent primæropprinnelse.
4. Primærlesjon kan ikke fullstendig resekeres; tilstedeværelse av fjerne metastaser; eller lokale lesjoner er ikke indikert for kirurgi.
5. Samtidig mottak av annen antikreftbehandling.
6. Graviditet, amming, eller kvinner i fruktbar alder som ikke bruker prevensjon.
7. Ukontrollert alvorlig akutt infeksjon.

8. Tilstedeværelse av enhver ukontrollert klinisk tilstand, inkludert men ikke begrenset til:

   • Vedvarende eller aktiv (alvorlig) infeksjon;
   • Dårlig kontrollert diabetes;
   • Hjertesykdom (NYHA klasse III/IV kongestivt hjertesvikt eller hjerteblokk);
   • Nåværende eller mistenkt autoimmun sykdom, eller historie med autoimmun sykdom eller syndromer som krever systemisk steroid/immunsuppressiv terapi, som hypofysitt, kolitt, hepatitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose, etc.;
   • Forekomst av noe av følgende innen 6 måneder før første dose: dyp venetrombose eller lungeemboli; hjerteinfarkt; alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; perkutan koronarintervensjon, akutt koronarsyndrom, eller koronar bypass graft; cerebrovaskulær ulykke, transient iskemisk anfall, eller cerebral emboli.

9. Pasienter med aktiv hepatitt B eller C:

   • Hvis HBsAg eller HBcAb er positiv, må HBV DNA testes (ekskludert hvis over øvre normalgrense).
   • Hvis HCV-antistoff er positiv, må HCV RNA testes (ekskludert hvis over øvre normalgrense).
10. Forekomst av noe av følgende innen 6 måneder før første dose: dyp venetrombose eller lungeemboli; hjerteinfarkt; alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; perkutan koronarintervensjon, akutt koronarsyndrom, eller koronar bypass graft; cerebrovaskulær ulykke, transient iskemisk anfall, eller cerebral emboli.
11. Enhver annen alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk tilstand eller laboratorieunormalitet som, etter forskerens skjønn, kan øke studierelatert risiko eller potensielt forstyrre tolkningen av studieresultater.
12. Historie med stamcelle- eller organtransplantasjon.
13. Historie med psykoaktiv legemiddelmisbruk med manglende evne til å avstå, eller historie med psykiske lidelser.
14. Pasienter som forskeren vurderer har dårlig compliance eller andre forhold som gjør dem uegnet for deltakelse i dette forsøket.
15. Samtidig deltakelse i andre kliniske studier, unntatt observasjonsstudier eller de som anses ikke-konflikt med denne studien.
16. Historie med andre maligniteter innen de siste 5 årene, unntatt kurert basalcellekarcinom, spinocellulært karcinom i huden, tidlig prostatakreft, og carcinoma in situ i livmorhalsen.
17. Pasienter som bruker immunosuppressiva eller systemiske kortikosteroider for immunosuppressivt formål (tilsvarende >10mg/dag prednison) og fortsetter slik bruk innen 2 uker før inkludering.
18. Pasienter som har mottatt hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, erytropoietin) innen 1 uke før første dose av studielegemiddelet.
19. Enhver underliggende medisinsk tilstand som, etter forskerens mening, ville øke risikoen for studielegemiddeladministrasjon eller forvirre vurderingen av toksisitet eller bivirkninger.