Prospektiivinen, yksihaarainen, vaiheen II kliininen tutkimus neoadjuvanttisesta hoidosta pucotenlimabilla, lenvatinibilla ja temozolomidilla resektoitavalle pään ja kaulan limakalvon melanoomalle (PLT-NAT-HNMM-II)

Osallistumiskriteerit:

• Ikä 18–75 vuotta, sukupuolesta riippumatta.
• Histologisesti vahvistettu primaarinen, resektoitava pää- ja kaulan limakalvomelanoma (HNMM), mitattavilla muutoksilla (spiraali-CT-skannaus ≥10 mm, täyttäen RECIST 1.1 -kriteerit) tai suun sisäisillä laastarimaisilla muutoksilla, jotka tutkimuksen tutkijat pitävät arvioitavissa olevina.
• ECOG suorituskykyluokka 0 tai 1.
• Elinajanodote ≥12 viikkoa.
• Ainakin yksi RECIST 1.1 -kriteerien mukainen mitattava muutos. Aiemmin hoidetut muutokset voivat myös toimia kohdemuutoksina, jos tauti on edennyt.
• Kasvainkudoksen saatavuus PD-L1-testaukseen (parafiinista valmistetut näytteet viimeiseltä kahdelta vuodelta tai tuore kasvainkudos).
• Elinten toiminnan on täytettävä seuraavat vaatimukset (14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta):
• Luuydin: Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥100 × 10⁹/l, hemoglobiini (HB) ≥9 g/dl (ei verensiirtoa tai verituotteiden käyttöä 14 päivän kuluessa ennen testausta).
• Maksa: Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 × yläraja (ULN), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × ULN (jos maksan etäpesäkkeitä, AST ja ALT ≤5 × ULN sallitaan).
• Munuaiset: Kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistus ≥60 ml/min, urea ≤200 mg/l.
• Kilpirauhasen stimuloiva hormoni (TSH) ≤1 × ULN (jos poikkeava, myös vapaan T3:n (FT3) ja vapaan T4:n (FT4) tasot tulee arvioida; jos FT3- ja FT4-tasot ovat normaalit, potilas voidaan ottaa mukaan).
• Virtsan proteiini ≤1+; jos virtsan proteiini >1+, tarvitaan 24 tunnin virtsan proteiinikokoelma, ja kokonaismäärän on oltava ≤1 gramma.
• Normaali sydämen toiminta, määritelty EKG:na ilman kliinisesti merkittäviä poikkeamia ja vasemman kammion ejektiofraktiona (LVEF) >50% ekokardiografian osoittamana.
• Lapsentekokykyisten naispotilaiden on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Lapsentekokykyisten miesten tai naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (esim. ehkäisypillerit, ehkäisykierukka, seksuaalinen pidättyvyys tai esteelliset menetelmät spermatisidin kanssa) koko tutkimuksen ajan ja jatkettava ehkäisyä 90 päivää hoidon päätyttyä.
• Potilaiden on osallistuttava tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoitettava tietoon perustuva suostumuslomake, osoitettava hyvä noudattavuus ja yhteistyökyky seurantaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito PD-1/PD-L1/PD-L2/CTLA-4 -vasta-aineilla tai T-solureseptorin aktivaatiota tai estoa kohdistavilla lääkkeillä (esim. OX40, CD137).
2. Allergia rekombinanttia humanisoitua anti-PD-1 -monoklonaalista vasta-ainetta tai sen ainesosia kohtaan.
3. Ihomelanoma, silmän melanoma tai tuntemattoman alkuperän melanoma.
4. Primaarimuutosta ei voida täysin poistaa; etäpesäkkeitä on läsnä; tai paikallisia muutoksia ei ole tarkoitus leikata.
5. Samanaikainen muu syöpähoidon saanti.
6. Raskaus, imetys tai lapsentekokykyiset naiset, jotka eivät käytä ehkäisyä.
7. Hallitsematon vakava akuutti infektio.

8. Mikä tahansa hallitsematon kliininen tila, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

   • Pysyvä tai aktiivinen (vakava) infektio;
   • Huonosti hallittu diabetes;
   • Sydäntauti (NYHA-luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydänkatkos);
   • Nykyinen tai epäilty autoimmuunitauti tai autoimmuunitauti tai -oireyhtymä, joka vaatii systemaattista steroidi-/immunosuppressiivista hoitoa, kuten hypofysiitti, koliitti, hepatiitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta jne.;
   • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta: syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa; sydäninfarkti; vakava tai epävakava rytmihäiriö tai angina pectoris; perkutaaninen koronaariinterventio, akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä tai ohitusleikkaus; aivoverenkierron häiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivoembolia.

9. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C:

   • Jos HBsAg tai HBcAb on positiivinen, HBV-DNA on testattava (poissuljettu, jos ylärajan yläpuolella).
   • Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, HCV-RNA on testattava (poissuljettu, jos ylärajan yläpuolella).
10. Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta: syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa; sydäninfarkti; vakava tai epävakava rytmihäiriö tai angina pectoris; perkutaaninen koronaariinterventio, akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä tai ohitusleikkaus; aivoverenkierron häiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivoembolia.
11. Mikä tahansa muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tila tai laboratoriopoikkeama, jonka tutkijan mielestä voi lisätä tutkimukseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
12. Aiempi kantasolu- tai elinsiirto.
13. Psyykevaikuttavien aineiden väärinkäytön historia, josta ei voida pidättyä, tai mielenterveyshäiriöiden historia.
14. Potilaat, joilla tutkijan mielestä on huono noudattavuus tai muut olosuhteet, jotka tekevät heistä sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.
15. Samanaikainen osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, lukuun ottamatta havainnointitutkimuksia tai sellaisia, jotka katsotaan olevan ristiriidattomia tämän tutkimuksen kanssa.
16. Muu syöpä viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parannettua basal solukarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa, varhaista eturauhassyöpää ja kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
17. Potilaat, jotka käyttävät immunosupressantteja tai systemaattisia kortikosteroideja immunosupressiivisiin tarkoituksiin (vastaa >10 mg/päivä prednisolonia) ja jatkavat tällaista käyttöä 2 viikon kuluessa ennen osallistumista.
18. Potilaat, jotka ovat saaneet hemopoieettisia kasvutekijöitä (esim. G-CSF, erytropoietiini) 1 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
19. Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimuslääkkeen annostelun riskiä tai hankaloittaisi myrkyllisyyden tai haittatapahtumien arviointia.