Chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de mélanome de stade III ou IV

OBJECTIFS:

• Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose biologique optimale (OBD) d'acétaminophène à haute dose lorsqu'il est administré seul, et la DMT de carmustine lorsqu'il est administré avec de l'acétaminophène à l'OBD chez les patients atteints de mélanome métastatique (Phase I fermée à l'exercice 3/ 7/2001).
• Déterminer la dose d'acétaminophène qui entraîne une déplétion maximale du glutathion intracellulaire chez ces patients.
• Évaluer l'activité antitumorale de l'acétaminophène à forte dose chez ces patients.
• Évaluer la toxicité et l'activité antitumorale de la carmustine lorsqu'elle est administrée avec de l'acétaminophène à forte dose chez ces patients.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes.

• Phase I : (clôturée jusqu'au 3/7/2001) Les patients reçoivent une dose orale unique d'acétaminophène, puis de l'acétylcystéine IV pendant 20 heures, en commençant 6 à 8 heures après l'acétaminophène. Ce traitement est répété 3 semaines plus tard. Au jour 1 du premier traitement, les patients reçoivent également de la carmustine IV pendant 1 heure, avant l'acétylcystéine. Les cours se répètent toutes les 6 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent chacune des doses croissantes d'acétaminophène pour déterminer la dose biologique optimale (OBD). L'OBD est défini comme la dose la plus faible égale ou précédant la dose maximale tolérée (DMT) qui entraîne une déplétion maximale du glutathion. La MTD est définie comme la dose à laquelle pas plus de 1 à 6 patients présentent une toxicité limitant la dose (DLT).

Une fois l'OBD établi pour l'acétaminophène, des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent chacune des doses croissantes de carmustine. La DMT est définie comme pour l'acétaminophène. L'escalade de dose ne se poursuit pas tant que tous les patients n'ont pas été observés pendant 6 semaines après avoir reçu de la carmustine.

Une fois l'OBD pour l'acétaminophène et la DMT pour la carmustine déterminés, 3 patients supplémentaires sont traités à 3 semaines d'intervalle au lieu de 6 semaines. Si aucun DLT n'est observé, il s'agit de la dose et du calendrier pour la phase II de l'étude.

• Phase II : Une cohorte de 14 patients reçoit de l'acétaminophène oral et de l'acétylcystéine IV toutes les 3 semaines. Une autre cohorte de 14 patients reçoit de l'acétaminophène oral et de l'acétylcystéine IV, puis de l'acétaminophène oral, de la carmustine IV et de l'acétylcystéine IV 3 semaines plus tard. Les patients continuent le traitement en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

RECUL PROJETÉ : Un total de 30 à 80 patients seront comptabilisés pour cette étude dans les 40 mois.