Chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III o IV

OBIETTIVI:

• Determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose biologica ottimale (OBD) di paracetamolo ad alte dosi quando somministrato da solo, e la MTD di carmustina quando somministrata con paracetamolo all'OBD in pazienti con melanoma metastatico (Fase I chiusa per maturazione 3/ 7/2001).
• Determinare la dose di paracetamolo che determina la massima deplezione del glutatione intracellulare in questi pazienti.
• Valutare l'attività antitumorale del paracetamolo ad alte dosi in questi pazienti.
• Valutare la tossicità e l'attività antitumorale della carmustina quando somministrata con paracetamolo ad alte dosi in questi pazienti.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose.

• Fase I: (chiuso al 07/03/2001) I pazienti ricevono una singola dose orale di paracetamolo, quindi acetilcisteina IV nell'arco di 20 ore, iniziando 6-8 ore dopo il paracetamolo. Questo trattamento viene ripetuto 3 settimane dopo. Il giorno 1 del primo trattamento, i pazienti ricevono anche carmustina IV per 1 ora, prima dell'acetilcisteina. I corsi si ripetono ogni 6 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Coorti di 3-6 pazienti ricevono ciascuna dosi crescenti di paracetamolo per determinare la dose biologica ottimale (OBD). L'OBD è definito come la dose più bassa pari o precedente alla dose massima tollerata (MTD) che si traduce nella massima deplezione di glutatione. La MTD è definita come la dose alla quale non più di 1-6 pazienti manifestano tossicità dose-limitante (DLT).

Una volta stabilito l'OBD per il paracetamolo, coorti di 3-6 pazienti ricevono ciascuna dosi crescenti di carmustina. L'MTD è definito come per il paracetamolo. L'aumento della dose non procede fino a quando tutti i pazienti non vengono osservati per 6 settimane dopo aver ricevuto carmustina.

Una volta determinati l'OBD per il paracetamolo e l'MTD per la carmustina, altri 3 pazienti vengono trattati a intervalli di 3 settimane invece che di 6 settimane. Se non si osserva alcuna DLT, questa è la dose e il programma per la parte di fase II dello studio.

• Fase II: una coorte di 14 pazienti riceve paracetamolo orale e acetilcisteina IV ogni 3 settimane. Un'altra coorte di 14 pazienti riceve paracetamolo orale e acetilcisteina IV, quindi paracetamolo orale, carmustina IV e acetilcisteina IV 3 settimane dopo. I pazienti continuano la terapia in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

ACCUMULO PREVISTO: un totale di 30-80 pazienti verrà accumulato per questo studio entro 40 mesi.