Combinatiechemotherapie bij de behandeling van patiënten met stadium III of stadium IV melanoom

DOELSTELLINGEN:

• Bepaal de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de optimale biologische dosis (OBD) van een hoge dosis paracetamol wanneer alleen gegeven, en de MTD van carmustine wanneer gegeven met paracetamol bij de OBD bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (fase I gesloten voor opbouw 3/ 7/2001).
• Bepaal de dosis paracetamol die resulteert in maximale uitputting van intracellulair glutathion bij deze patiënten.
• Beoordeel de antitumoractiviteit van hooggedoseerde paracetamol bij deze patiënten.
• Beoordeel de toxiciteit en antitumoractiviteit van carmustine bij toediening met een hoge dosis paracetamol bij deze patiënten.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatieonderzoek.

• Fase I: (gesloten voor opbouw 7-3-2001) Patiënten krijgen een enkele orale dosis paracetamol, vervolgens acetylcysteïne IV gedurende 20 uur, te beginnen 6-8 uur na de paracetamol. Deze behandeling wordt 3 weken later herhaald. Op dag 1 van de eerste behandeling krijgen patiënten ook carmustine IV gedurende 1 uur, vóór de acetylcysteïne. De kuren worden om de 6 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Cohorten van 3-6 patiënten krijgen elk toenemende doses paracetamol om de optimale biologische dosis (OBD) te bepalen. De OBD wordt gedefinieerd als de laagste dosis op of voorafgaand aan de maximaal getolereerde dosis (MTD) die resulteert in maximale uitputting van glutathion. De MTD wordt gedefinieerd als de dosis waarbij niet meer dan 1 tot 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren.

Zodra de OBD voor paracetamol is vastgesteld, krijgen cohorten van 3-6 patiënten elk toenemende doses carmustine. De MTD is gedefinieerd als voor paracetamol. Dosisescalatie vindt pas plaats nadat alle patiënten gedurende 6 weken na toediening van carmustine zijn geobserveerd.

Zodra de OBD voor paracetamol en MTD voor carmustine zijn bepaald, worden nog 3 patiënten behandeld met tussenpozen van 3 weken in plaats van 6 weken. Als er geen DLT wordt waargenomen, is dit de dosis en het schema voor het fase II-gedeelte van het onderzoek.

• Fase II: Een cohort van 14 patiënten krijgt elke 3 weken orale paracetamol en acetylcysteïne IV. Een ander cohort van 14 patiënten krijgt orale paracetamol en acetylcysteïne IV, vervolgens orale paracetamol, carmustine IV en acetylcysteïne IV 3 weken later. Patiënten zetten de therapie voort bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

VERWACHTE ACCRUAL: In totaal zullen binnen 40 maanden 30-80 patiënten voor deze studie worden opgebouwd.