Quimioterapia combinada no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III ou IV

OBJETIVOS:

• Determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose biológica ideal (OBD) de alta dose de acetaminofeno quando administrado isoladamente, e o MTD de carmustina quando administrado com acetaminofeno no OBD em pacientes com melanoma metastático (Fase I fechada para acúmulo 3/ 7/2001).
• Determine a dose de acetaminofeno que resulta na depleção máxima de glutationa intracelular nesses pacientes.
• Avalie a atividade antitumoral de altas doses de paracetamol nesses pacientes.
• Avaliar a toxicidade e a atividade antitumoral da carmustina quando administrada com altas doses de paracetamol nesses pacientes.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose.

• Fase I: (fechada em 07/03/2001) Os pacientes recebem uma dose oral única de acetaminofeno e, em seguida, acetilcisteína IV durante 20 horas, começando 6 a 8 horas após o acetaminofeno. Este tratamento é repetido 3 semanas depois. No dia 1 do primeiro tratamento, os pacientes também recebem carmustina IV durante 1 hora, antes da acetilcisteína. Os cursos são repetidos a cada 6 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de acetaminofeno para determinar a dose biológica ideal (OBD). O OBD é definido como a dose mais baixa na ou anterior à dose máxima tolerada (MTD) que resulta na depleção máxima de glutationa. O MTD é definido como a dose na qual não mais do que 1 a 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose (DLT).

Uma vez que o OBD é estabelecido para acetaminofeno, coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de carmustina. O MTD é definido como para acetaminofeno. O escalonamento da dose não prossegue até que todos os pacientes sejam observados por 6 semanas após o recebimento de carmustina.

Uma vez que o OBD para acetaminofeno e MTD para carmustina são determinados, mais 3 pacientes são tratados em intervalos de 3 semanas em vez de 6 semanas. Se nenhum DLT for observado, esta é a dose e cronograma para a parte da fase II do estudo.

• Fase II: Uma coorte de 14 pacientes recebe paracetamol oral e acetilcisteína IV a cada 3 semanas. Outra coorte de 14 pacientes recebe acetaminofeno oral e acetilcisteína IV, depois acetaminofeno oral, carmustina IV e acetilcisteína IV 3 semanas depois. Os pacientes continuam a terapia na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 30-80 pacientes será acumulado para este estudo dentro de 40 meses.