Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III oder IV

ZIELE:

• Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die optimale biologische Dosis (OBD) von hochdosiertem Paracetamol bei alleiniger Gabe und die MTD von Carmustin bei Gabe mit Paracetamol am OBD bei Patienten mit metastasiertem Melanom (Phase I geschlossen bis Rückstellung 3/ 7/2001).
• Bestimmen Sie die Dosis Paracetamol, die bei diesen Patienten zu einem maximalen Abbau von intrazellulärem Glutathion führt.
• Bewerten Sie die Antitumoraktivität von hochdosiertem Paracetamol bei diesen Patienten.
• Bewerten Sie die Toxizität und Antitumoraktivität von Carmustin bei Verabreichung mit hochdosiertem Paracetamol bei diesen Patienten.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosis-Eskalations-Studie.

• Phase I: (abgeschlossen zur Rückstellung am 07.03.2001) Die Patienten erhalten eine einzelne orale Dosis Paracetamol, dann Acetylcystein intravenös über 20 Stunden, beginnend 6–8 Stunden nach der Paracetamolgabe. Diese Behandlung wird 3 Wochen später wiederholt. Am Tag 1 der ersten Behandlung erhalten die Patienten außerdem Carmustin i.v. über eine Stunde lang, vor dem Acetylcystein. Sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, werden die Kurse alle 6 Wochen wiederholt.

Kohorten von jeweils 3–6 Patienten erhalten steigende Dosen Paracetamol, um die optimale biologische Dosis (OBD) zu bestimmen. Die OBD ist definiert als die niedrigste Dosis bei oder vor der maximal tolerierten Dosis (MTD), die zu einem maximalen Glutathionabbau führt. Die MTD ist definiert als die Dosis, bei der nicht mehr als 1 bis 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erfahren.

Sobald die OBD für Paracetamol etabliert ist, erhalten Kohorten von jeweils 3–6 Patienten ansteigende Dosen Carmustin. Die MTD ist wie für Paracetamol definiert. Die Dosissteigerung erfolgt erst dann, wenn alle Patienten 6 Wochen nach der Einnahme von Carmustin beobachtet werden.

Sobald die OBD für Paracetamol und die MTD für Carmustin bestimmt sind, werden drei weitere Patienten in Abständen von 3 Wochen statt in 6 Wochen behandelt. Wenn kein DLT beobachtet wird, sind dies die Dosis und der Zeitplan für den Phase-II-Teil der Studie.

• Phase II: Eine Kohorte von 14 Patienten erhält alle 3 Wochen orales Paracetamol und Acetylcystein i.v. Eine weitere Kohorte von 14 Patienten erhält orales Paracetamol und Acetylcystein i.v., dann 3 Wochen später orales Paracetamol, Carmustin i.v. und Acetylcystein i.v. Patienten setzen die Therapie fort, solange keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.

PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Innerhalb von 40 Monaten werden insgesamt 30–80 Patienten für diese Studie rekrutiert.