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Combinaison de chimiothérapie et de corticothérapie dans le traitement des enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien

20 janvier 2011 mis à jour par: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

La valeur de la dexaméthasone par rapport à la prednisolone pendant le traitement d'induction et d'entretien de la durée prolongée par rapport à la durée conventionnelle du traitement à la L-asparaginase pendant la consolidation et l'intensification tardive, et des impulsions corticostéroïdes + magnétoscope pendant l'entretien dans la leucémie aiguë lymphoblastique et le lymphome lymphoblastique non hodgkinien de l'enfance

JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés en chimiothérapie utilisent différentes méthodes pour empêcher les cellules tumorales de se diviser afin qu'elles cessent de croître ou meurent. La combinaison de plus d'un médicament peut tuer plus de cellules tumorales. On ne sait pas encore quel régime associant chimiothérapie et corticothérapie est le plus efficace pour la leucémie aiguë lymphoblastique ou le lymphome lymphoblastique non hodgkinien.

OBJECTIF : Essai randomisé de phase III visant à comparer l'efficacité de différents schémas thérapeutiques associant chimiothérapie et corticothérapie dans le traitement d'enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

  • Comparer la valeur de la dexaméthasone (DM) à la prednisolone (PRDL) administrée pendant le traitement d'induction, en termes de survie sans événement et globale, chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien (LNHL).
  • Évaluer l'intérêt d'augmenter le nombre d'administrations d'asparaginase pendant le traitement de consolidation et d'intensification tardive, en termes de survie sans maladie et de survie globale, chez les enfants sans caractéristiques à très haut risque (VHR).
  • Comparez le taux de réponse chez les enfants traités avec une thérapie préphase comprenant DM vs PRDL et méthotrexate intrathécal.
  • Comparez l'incidence et le degré des effets toxiques de ces schémas thérapeutiques chez ces enfants.
  • Comparez les effets à long terme de ces schémas thérapeutiques sur la croissance et le développement pubertaire, les fonctions neurocognitives, cardiaques et endocriniennes, et l'incidence de la nécrose osseuse aseptique chez ces enfants.
  • Évaluer la proportion d'enfants atteints de maladie VHR lorsqu'elle est définie selon des critères VHR étendus et évaluer l'importance pronostique des nouvelles caractéristiques VHR (cytogénétique et maladie résiduelle minimale).
  • Comparer la faisabilité du protocole de chimiothérapie VHR chez les patients traités avec DM vs PRDL.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée. Les patients sont stratifiés pour le traitement en préphase selon le centre, la maladie (leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] vs lymphome non hodgkinien [LNH]), WBC pour les patients LAL (moins de 10 000/mm^3 vs 10 000/mm^3 à moins de 100 000 /mm^3 vs supérieur à 100 000/mm^3), stade pour les patients atteints de LNH (I ou II vs III ou IV), et si la préphase a déjà commencé (oui vs non). Les patients sont stratifiés pour la thérapie du protocole II selon le centre, le groupe de risque (risque très faible [RV] vs risque moyen 1 [RA1] vs risque moyen 2 [RA2]) et le bras de traitement lors de la première randomisation.

  • Préphase : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement

    • Bras I : Les patients reçoivent de la prednisolone orale (PRDL) deux fois par jour ou de la méthylprednisolone IV pendant 1 heure toutes les 12 heures les jours 1 à 7.
    • Bras II : les patients reçoivent de la dexaméthasone (DM) par voie orale deux fois par jour ou IV pendant 1 heure toutes les 12 heures les jours 1 à 7.

Les patients des deux bras reçoivent également du méthotrexate (MTX) par voie intrathécale (IT) le jour 1.

  • Protocole IA (jours 8-35) :

    • Patients VLR : les patients reçoivent soit du PRDL oral, soit du DM oral (selon la randomisation antérieure) les jours 8 à 28 ; vincristine (magnétoscope) IV aux jours 8, 15, 22 et 29 ; daunorubicine (DNR) IV pendant 1 à 4 heures les jours 8 et 15 ; MTX IT les jours 12 et 25 ; et asparaginase (ASP) IV pendant 1 heure ou par voie intramusculaire (IM) les jours 12, 15, 18, 22, 25, 29, 32 et 35.
    • Patients AR1 : les patients reçoivent PRDL ou DM, VCR et ASP de la même manière que les patients VLR. Les patients reçoivent également une DNR IV pendant 1 à 4 heures les jours 8, 15, 22 et 29 et une trithérapie intrathécale (TIT) comprenant du MTX, de la cytarabine (ARA-C) et de l'hydrocortisone les jours 12 et 25.
    • Patients AR2 et à très haut risque (VHR) : les patients reçoivent PRDL ou DM, VCR et ASP de la même manière que les patients VLR et MTX à haute dose (HD-MTX) IV pendant 24 heures le jour 8 ; cyclophosphamide (CTX) IV pendant 1 heure au jour 9 ; DNR IV pendant 1 à 4 heures les jours 15, 22 et 29 ; et TIT les jours 12 et 25.

Les patients atteints de maladie VLR, AR1 ou AR2 après le protocole IA passent au protocole IB, à la thérapie d'intervalle, puis au protocole II. Les patients atteints d'une maladie VHR après le protocole IA passent au protocole patient VHR.

  • Protocole IB (pour les patients VLR, AR1 ou AR2) : les patients atteints de LAL à cellules B à précurseurs doivent être en rémission complète (RC) et les patients atteints de LNH doivent être en RC ou en bonne rémission partielle.

    • Patients VLR : les patients reçoivent de la mercaptopurine (MP) par voie orale les jours 36 à 63 ; ARA-C IV aux jours 38-41, 45-48, 52-55 et 59-62 ; et MTX IT les jours 38 et 52.
    • Patients AR1 et AR2 : les patients reçoivent de la MP orale et de l'ARA-C de la même manière que les patients VLR ; CTX IV sur 1 heure les jours 36 et 63 ; et TIT aux jours 38 et 52.

    • Les patients VLR, AR1 et AR2 sont également randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

      • Bras I : Les patients reçoivent de l'ASP IV ou IM les jours 38, 41, 45, 48, 52, 55, 59 et 62.
      • Bras II : les patients ne reçoivent pas d'ASP.
  • Thérapie d'intervalle pour les patients VLR, AR1 ou AR2 (commence 14 jours après la fin du protocole I) : les patients reçoivent quotidiennement du MP par voie orale les jours 1 à 56 ; HD-MTX IV sur 24 heures les jours 8, 22, 36 et 50 ; leucovorine calcique (CF) (ou acide lévofolinique) par voie orale ou IV en commençant 36 heures après le début de la perfusion de MTX et en répétant toutes les 6 heures jusqu'à l'heure 72 ou jusqu'à ce que le taux sérique de MTX soit suffisant ; et TIT les jours 9, 23, 37 et 51.

  • Protocole II (thérapie de réinduction IIA et thérapie de reconsolidation IIB) :

    • Patients VLR : les patients reçoivent du DM oral deux fois par jour les jours 1 à 21 ; magnétoscope IV les jours 8, 15, 22 et 29 ; doxorubicine (DOX) IV pendant 1 à 4 heures les jours 8 et 15 ; ARA-C IV aux jours 38-41 et 45-48 ; thioguanine (TG) orale une fois par jour les jours 36 à 49 ; et MTX IT le jour 38.
    • Patients AR : les patients reçoivent DM, VCR, ARA-C et TG de la même manière que les patients VLR ; DOX IV pendant 1 à 4 heures les jours 8, 15, 22 et 29 ; CTX IV pendant 30 à 60 minutes le jour 36 ; et TIT au jour 38.

    • Les patients VLR et AR sont également randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

      • Bras I : Les patients reçoivent de l'ASP IV à court terme sur 1 heure ou IM les jours 8, 11, 15 et 18.
      • Bras II : les patients reçoivent de l'ASP IV à long terme sur 1 heure ou IM les jours 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29 et 32.

  • Traitement d'entretien pour les patients VLR et AR (commence 14 jours après la fin du protocole II) :

    • Patients VLR : les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour et du MTX par voie orale une fois par semaine pendant un total de 74 semaines.
    • Patients AR1 : les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour les jours 1 à 70 ; MTX oral les jours 1, 8, 15, 29, 36, 43, 50, 57 et 64 ; et TIT le jour 22. Le traitement se répète toutes les 10 semaines pendant 6 cours.
    • Patients AR2 : les patients reçoivent du MP et du MTX par voie orale (comme pour les patients AR1) ; HD-MTX IV sur 24 heures le jour 22 ; CF comme dans la thérapie d'intervalle aux jours 23 et 24 ; et TIT et ASP le jour 23.

Après le cours 6, les patients AR1 et AR2 reçoivent un traitement d'entretien supplémentaire comprenant du MP oral une fois par jour et du MTX oral une fois par semaine.

  • Protocole patient VHR (traitement recommandé) : les patients atteints d'une maladie VHR après le protocole IA reçoivent une consolidation renforcée (protocole IB') et des régimes VANDA.

    • Protocole IB' : Les patients reçoivent du DM oral deux fois par jour les jours 36-40 et 50-54 ; MP oral tous les jours les jours 36 à 40 ; magnétoscope IV aux jours 36 et 41 ; HD-MTX IV sur 24 heures les jours 36 et 50 ; TIT aux jours 37 et 51 ; ARA-C IV pendant 3 heures toutes les 12 heures au jour 40 ; ASP IV sur 1 heure ou IM les jours 41, 43, 45, 55, 57 et 59 ; TG par voie orale une fois par jour les jours 50 à 54 ; vindésine (DAVA) IV au jour 50 ; DNR IV sur 1 à 4 heures le jour 54 ; et CTX IV sur 1 heure les jours 52 et 53. Les patients qui obtiennent une RC après le protocole IB' passent au régime VANDA.
    • Régime VANDA : Les patients reçoivent du DM oral deux fois par jour les jours 1 à 5 ; ARA-C IV pendant 3 heures toutes les 12 heures les jours 1 et 2 ; mitoxantrone IV pendant 1 heure les jours 3 et 4 ; étoposide (VP-16) IV pendant 1 heure les jours 3 à 5 ; TIT au jour 5 ; et ASP IV ou IM les jours 7, 9, 11 et 13.

Après le protocole IB' et VANDA, les patients VHR éligibles à la greffe de cellules souches (SCT) et ayant un donneur familial compatible HLA subissent une greffe. Les patients qui ne sont pas éligibles pour la SCT reçoivent un traitement d'intervalle, suivi de 2 séquences de blocs R1, R2 et R3 (2 cycles de chaque bloc pour un total de 6 cycles), puis un traitement d'entretien pour une durée totale de traitement de 2 ans.

  • Thérapie d'intervalle : les patients reçoivent du MP par voie orale une fois par jour les jours 1 à 42 ; HD-MTX IV sur 24 heures les jours 8, 22 et 36 ; CF comme dans la thérapie d'intervalle (décrit ci-dessus); et TIT les jours 9, 23 et 37.

  • Blocs R1, R2 et R3 (ce régime séquentiel est répété une fois) :

    • R1 : les patients reçoivent du DM oral deux fois par jour et du MP oral une fois par jour les jours 1 à 5 ; magnétoscope IV les jours 1 et 6 ; HD-MTX IV sur 24 heures le jour 1 ; CF comme dans le traitement d'intervalle les jours 1 et 2 ; TIT le jour 2 ; ARA-C IV pendant 3 heures toutes les 12 heures le jour 5 ; et ASP IV sur 1 heure ou IM le jour 6.
    • R2 : les patients reçoivent DM, HD-MTX, CF, TIT et ASP comme dans le bloc R1 et TG par voie orale une fois par jour les jours 1 à 5 ; DAVA IV le jour 1 ; CTX IV sur 1 heure les jours 3 et 4 ; et DNR IV sur 1 à 4 heures le jour 5.
    • R3 : les patients reçoivent du DM et de l'ASP comme dans le bloc R1 et de l'ARA-C IV pendant 3 heures toutes les 12 heures les jours 1 et 2 ; VP-16 IV sur 1 heure les jours 3 à 5 ; et TIT le jour 5.
  • Traitement d'entretien : (commence 14 jours après le deuxième cycle du bloc R3 et se termine 2 ans après le début du traitement à l'étude) : les patients reçoivent un traitement comme dans le traitement d'entretien pour les patients AR1. Le traitement se répète toutes les 10 semaines pendant 5 cours.

Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 5 ans puis annuellement par la suite.

RECUL PROJETÉ : Un total de 1 400 à 1 500 patients seront comptabilisés pour cette étude d'ici 5,5 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

1500

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Belgique
      • Antwerp, Belgique, 2020
        • Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Middelheim
      • Brussels, Belgique, 1020
        • Hôpital Universitaire Des Enfants Reine Fabiola
      • Brussels, Belgique, 1090
        • Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel
      • Ghent, Belgique, B-9000
        • Universitair Ziekenhuis Gent
      • Ghent, Belgique, B-9000
        • Ghent University
      • Leuven, Belgique, B-3000
        • U.Z. Gasthuisberg
      • Liege, Belgique, 4000
        • Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
      • Montegnee, Belgique, 4420
        • Clinique de l'Esperance
  • France
      • Angers, France, 49033
        • Centre Hospitalier Regional et Universitaire d'Angers
      • Besancon, France, 25030
        • CHR de Besancon - Hopital Saint-Jacques
      • Caen, France, 14033
        • CHU de Caen
      • Grenoble, France, 38043
        • CHU de Grenoble - Hopital de la Tronche
      • Lyon, France, 69322
        • Hopital Debrousse
      • Montpellier, France, 34059
        • Hopital Arnaud de Villeneuve
      • Nantes, France, 44035
        • CHR Hotel Dieu
      • Nice, France, F-06202
        • Hopital de l'Archet CHU de Nice
      • Paris, France, 75019
        • CHU - Hôpital Robert Debré
      • Poitiers, France, 86021
        • Hopital Jean Bernard
      • Reims, France, 51092
        • Hopital Americain
      • Strasbourg, France, 67098
        • Hopital Universitaire Hautepierre
      • Toulouse, France, 31026
        • Hopital des Enfants
  • Le Portugal
      • Porto, Le Portugal, 4200
        • Hospital Escolar San Joao
      • Porto, Le Portugal, 4200
        • Instituto Portugues de Oncologia Centro do Porto, SA

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 17 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) confirmée histologiquement de morphologie FAB L1 ou L2

    • SIg positif autorisé OU

  • Lymphome non hodgkinien (LNH) précurseur B ou précurseur T lymphoblastique confirmé histologiquement

    • Pas de lymphome diffus à grandes cellules B, de lymphome de Burkitt ou de lymphome à cellules B de haut grade (de type Burkitt)

  • Patients à très faible risque (VLR) répondant à 1 des critères suivants :

    • TOUTE la lignée des cellules B

      • GB inférieur à 10 000/mm^3

      • Doit répondre à 1 des conditions suivantes :

        • Index ADN supérieur à 1,16 et inférieur à 1,50 et numéro de chromosome 51-66 ou inconnu
        • Indice ADN non évalué et nombre de chromosomes 51-66
        • Indice ADN supérieur à 1,16 et inférieur à 1,50 et nombre de chromosomes inconnu
      • Bonne réponse au traitement de préphase
      • Absence de réarrangement t(9;22) ou BCR/ABL, t(4;11)/MLL-AF4 ou 11q23/MLL
      • Pas de leucémie aiguë indifférenciée (AUL)
      • Aucune atteinte du SNC ou des gonades
    • LNH lymphoblastique à précurseur B stade I ou II OU

  • Patients à risque moyen (RA) :

    • Doit répondre à 1 des critères suivants :

      • LAL avec une bonne réponse au traitement préphase qui ne sont ni VLR ni à risque très élevé (VHR)
      • VLR ALL avec atteinte du SNC (LCR positif ou négatif)
      • LNH à précurseur B-lymphoblastique de stade III ou IV sans aucune caractéristique VHR
      • LNH lymphoblastique à précurseurs

    • Patients AR substratifiés en :

      • AR1 : lignée de lymphocytes B ALL avec WBC inférieur à 100 000/mm^3

        • LCR subreptice ou hémorragique devenant négatif à J4 du traitement préphase
        • LNH lymphoblastique à précurseur B stade III ou IV
        • LNH à précurseurs lymphoblastiques T stade I ou II

      • AR2 : lignée cellulaire B ALL avec WBC au moins 100 000/mm^3

        • Lignée des lymphocytes T TOUS, quel que soit le WBC
        • Atteinte manifeste ou non équivoque du SNC à J0 ou de toute atteinte du LCR à J4
        • Atteinte gonadique
        • LNH à précurseurs lymphoblastiques T stade III ou IV
    • Les nouveau-nés atteints du syndrome de Down présentant des caractéristiques AR2 sont affectés au groupe AR1 OU

  • Patients VHR :

    • Doit répondre à 1 des critères suivants :

      • TOUS les patients remplissant 1 des conditions suivantes :

        • Mauvaise réponse au traitement de préphase (au moins 1 000/mm^3 blastes dans le sang périphérique après la fin du traitement de préphase)
        • t(9;22) ou BCR/ABL
        • t(4;11)/MLL-AF4 = réarrangement 11q23/MLL
        • Quasi haploïdie (pas plus de 34 chromosomes ou indice ADN inférieur à 0,7)
        • Hypodiploïde (35-40 chromosomes ou index ADN 0,7 à 0,8)
        • AUL
        • Pour la lignée B ALL : échec à obtenir une réponse complète (RC) après l'achèvement du protocole IA
        • Pour la lignée T ALL : échec à obtenir une RC ou une bonne réponse partielle (GPR) après l'achèvement du protocole IA
        • Maladie résiduelle minimale (plus de 1 000 blastes/100 000 cellules de moelle osseuse mononucléaires) lors de l'évaluation de l'IA (jour 35)
      • Patients atteints de LNH qui n'ont pas réussi à obtenir une RC ou une RPG après l'achèvement du protocole IA

    • Tous les patients VHR sont éligibles à la greffe de cellules souches, à l'exception de ceux dont le seul critère VHR est une mauvaise réponse au traitement préphase et qui ne présentent aucune des caractéristiques suivantes :

      • Immunophénotype des lymphocytes T
      • LAL B précoce (CD10 négatif)
      • WBC au moins 100 000/mm^3
    • Les patients nouveau-nés atteints du syndrome de Down présentant des caractéristiques VHR sont affectés au groupe AR1 REMARQUE : Un nouveau schéma de classification pour le lymphome non hodgkinien adulte a été adopté par le PDQ. La terminologie de lymphome « ​​indolent » ou « agressif » remplacera l'ancienne terminologie de lymphome de grade « bas », « intermédiaire » ou « élevé ». Cependant, ce protocole utilise l'ancienne terminologie.

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

Âge:

  • Moins de 18 ans

Statut de performance:

  • Non spécifié

Espérance de vie:

  • Non spécifié

Hématopoïétique :

  • Voir les caractéristiques de la maladie

Hépatique:

  • Non spécifié

Rénal:

  • Non spécifié

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

Thérapie biologique :

  • Voir les caractéristiques de la maladie

Chimiothérapie:

  • Non spécifié

Thérapie endocrinienne :

  • Non spécifié

Radiothérapie:

  • Non spécifié

Opération:

  • Non spécifié

Autre:

  • Pas de traitement préalable

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Survie sans événement après la première randomisation
Survie sans maladie après deuxième et troisième randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
La survie globale
Réponse à la préphase évaluée par le nombre de blastes/mm³ dans le sang périphérique (< 1 000 vs ≥ 1 000) après randomisation
Réponse évaluée par des blastes de moelle osseuse (MO) après la première randomisation, lors de l'évaluation de la préphase et au jour 15 de l'induction
Toxicité et toxicité à long terme évaluées par CTC v2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Les enquêteurs

  • Jacques Otten, MD, Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 1998

Achèvement primaire (Anticipé)

1 mai 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 novembre 1999

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 janvier 2003

Première publication (Estimation)

27 janvier 2003

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

21 janvier 2011

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 janvier 2011

Dernière vérification

1 juin 2009

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CDR0000066840
  • EORTC-58951

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