Chemioterapia skojarzona ze sterydami w leczeniu dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną lub chłoniakiem limfoblastycznym nieziarniczym

CELE:

• Porównanie wartości deksametazonu (DM) i prednizolonu (PRDL) podawanego podczas terapii indukcyjnej pod względem przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub limfoblastycznym chłoniakiem nieziarniczym (LNHL).
• Ocenić wartość zwiększenia liczby podań asparaginazy podczas terapii konsolidacyjnej i późnej intensyfikacji pod względem przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego u dzieci bez cech bardzo wysokiego ryzyka (VHR).
• Porównaj odsetek odpowiedzi u dzieci leczonych terapią przedfazową obejmującą DM vs PRDL i metotreksat dooponowo.
• Porównaj częstość występowania i stopień toksyczności tych schematów leczenia u tych dzieci.
• Porównaj długoterminowy wpływ tych schematów leczenia na wzrost i rozwój dojrzewania, funkcje neurokognitywne, sercowe i hormonalne oraz częstość występowania aseptycznej martwicy kości u tych dzieci.
• Ocenić odsetek dzieci z chorobą VHR zdefiniowaną zgodnie z rozszerzonymi kryteriami VHR i ocenić znaczenie prognostyczne nowych cech VHR (cytogenetyka i choroba minimalna-resztkowa).
• Porównanie wykonalności protokołu chemioterapii VHR u pacjentów leczonych DM vs PRDL.

ZARYS: Jest to randomizowane, wieloośrodkowe badanie. Pacjenci są stratyfikowani do terapii przedfazowej według ośrodka, choroby (ostra białaczka limfoblastyczna [ALL] vs chłoniak nieziarniczy [NHL]), WBC dla ALL pacjentów (mniej niż 10 000/mm^3 vs 10 000/mm^3 do mniej niż 100 000 /mm^3 vs więcej niż 100 000/mm^3), stopień zaawansowania u pacjentów z NHL (I lub II vs III lub IV) oraz czy faza wstępna już się rozpoczęła (tak vs nie). Pacjenci są stratyfikowani do leczenia według protokołu II zgodnie z ośrodkiem, grupą ryzyka (bardzo niskie ryzyko [VLR] vs średnie ryzyko 1 [AR1] vs średnie ryzyko 2 [AR2]) i ramię leczenia podczas pierwszej randomizacji.

• Faza wstępna: Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia

  • Grupa I: Pacjenci otrzymują doustnie prednizolon (PRDL) dwa razy dziennie lub metyloprednizolon dożylnie przez 1 godzinę co 12 godzin w dniach 1-7.
  • Ramię II: Pacjenci otrzymują deksametazon (DM) doustnie dwa razy dziennie lub dożylnie przez 1 godzinę co 12 godzin w dniach 1-7.

Pacjenci w obu ramionach otrzymują również metotreksat (MTX) dokanałowo (IT) w dniu 1.

• Protokół IA (dni 8-35):

  • Pacjenci z VLR: Pacjenci otrzymują doustną PRDL lub doustną DM (w zależności od wcześniejszej randomizacji) w dniach 8-28; winkrystyna (VCR) IV w dniach 8, 15, 22 i 29; daunorubicyna (DNR) IV przez 1-4 godziny w dniach 8 i 15; MTX IT w dniach 12 i 25; i asparaginaza (ASP) IV przez 1 godzinę lub domięśniowo (IM) w dniach 12, 15, 18, 22, 25, 29, 32 i 35.
  • Pacjenci z AR1: Pacjenci otrzymują PRDL lub DM, VCR i ASP w taki sam sposób jak pacjenci z VLR. Pacjenci otrzymują również DNR IV przez 1-4 godziny w dniach 8, 15, 22 i 29 oraz potrójną terapię dokanałową (TIT) obejmującą MTX, cytarabinę (ARA-C) i hydrokortyzon w dniach 12 i 25.
  • AR2 i pacjenci z grupy bardzo wysokiego ryzyka (VHR): pacjenci otrzymują PRDL lub DM, VCR i ASP w taki sam sposób jak pacjenci z VLR i dużą dawkę MTX (HD-MTX) dożylnie przez 24 godziny w dniu 8; cyklofosfamid (CTX) IV przez 1 godzinę w dniu 9; DNR IV przez 1-4 godziny w dniach 15, 22 i 29; i TIT w dniach 12 i 25.

Pacjenci z chorobą VLR, AR1 lub AR2 po protokole IA przechodzą do protokołu IB, terapii interwałowej, a następnie protokołu II. Pacjenci z chorobą VHR po protokole IA przechodzą do protokołu pacjenta VHR.

• Protokół IB (dla pacjentów z VLR, AR1 lub AR2): Pacjenci z prekursorową ALL z komórek B muszą być w całkowitej remisji (CR), a pacjenci z NHL muszą być w CR lub dobrej częściowej remisji.

  • Pacjenci z VLR: Pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę (MP) w dniach 36-63; ARA-C IV w dniach 38-41, 45-48, 52-55 i 59-62; i MTX IT w dniach 38 i 52.
  • Pacjenci z AR1 i AR2: Pacjenci otrzymują doustnie MP i ARA-C w taki sam sposób jak pacjenci z VLR; CTX IV przez 1 godzinę w dniach 36 i 63; i TIT w dniach 38 i 52.

  • Pacjenci z VLR, AR1 i AR2 są również losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.

    • Ramię I: Pacjenci otrzymują ASP IV lub IM w dniach 38, 41, 45, 48, 52, 55, 59 i 62.
    • Ramię II: Pacjenci nie otrzymują ASP.
• Terapia interwałowa dla pacjentów z VLR, AR1 lub AR2 (rozpoczyna się 14 dni po zakończeniu protokołu I): Pacjenci otrzymują doustnie MP codziennie w dniach 1-56; HD-MTX IV przez 24 godziny w dniach 8, 22, 36 i 50; leukoworyna wapniowa (CF) (lub kwas lewofolinowy) doustnie lub dożylnie, rozpoczynając 36 godzin po rozpoczęciu wlewu MTX i powtarzając co 6 godzin do 72. godziny lub do uzyskania odpowiedniego stężenia MTX w surowicy; i TIT w dniach 9, 23, 37 i 51.

• Protokół II (terapia reindukcyjna IIA i terapia rekonsolidacyjna IIB):

  • Pacjenci z VLR: Pacjenci otrzymują doustną DM dwa razy dziennie w dniach 1-21; VCR IV w dniach 8, 15, 22 i 29; doksorubicyna (DOX) IV przez 1-4 godziny w dniach 8 i 15; ARA-C IV w dniach 38-41 i 45-48; doustna tioguanina (TG) raz dziennie w dniach 36-49; i MTX IT w dniu 38.
  • Pacjenci z AR: Pacjenci otrzymują DM, VCR, ARA-C i TG w taki sam sposób jak pacjenci z VLR; DOX IV w ciągu 1-4 godzin w dniach 8, 15, 22 i 29; CTX IV przez 30-60 minut w dniu 36; i TIT w dniu 38.

  • Pacjenci z VLR i AR są również przydzielani losowo do 1 z 2 ramion leczenia.

    • Ramię I: Pacjenci otrzymują krótkoterminową ASP IV przez 1 godzinę lub IM w dniach 8, 11, 15 i 18.
    • Ramię II: Pacjenci otrzymują długotrwałą ASP IV przez 1 godzinę lub IM w dniach 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29 i 32.

• Terapia podtrzymująca pacjentów z VLR i AR (rozpoczyna się 14 dni po zakończeniu protokołu II):

  • Pacjenci z VLR: Pacjenci otrzymują doustny MP raz dziennie i doustny MTX raz w tygodniu przez łącznie 74 tygodnie.
  • Pacjenci z AR1: Pacjenci otrzymują doustny MP raz dziennie w dniach 1-70; doustny MTX w dniach 1, 8, 15, 29, 36, 43, 50, 57 i 64; i TIT w dniu 22. Kurację powtarza się co 10 tygodni przez 6 kursów.
  • Pacjenci z AR2: Pacjenci otrzymują MP i doustny MTX (jak w przypadku pacjentów z AR1); HD-MTX IV przez 24 godziny w dniu 22; CF jak w terapii interwałowej w dniach 23 i 24; oraz TIT i ASP w dniu 23.

Po kursie 6 pacjenci z AR1 i AR2 otrzymują dalsze leczenie podtrzymujące obejmujące doustny MP raz dziennie i doustny MTX raz w tygodniu.

• Protokół pacjenta VHR (zalecane leczenie): Pacjenci z chorobą VHR po protokole IA otrzymują wzmocnioną konsolidację (protokół IB') i VANDA.

  • Protokół IB': Pacjenci otrzymują doustnie DM dwa razy dziennie w dniach 36-40 i 50-54; doustny MP codziennie w dniach 36-40; VCR IV w dniach 36 i 41; HD-MTX IV przez 24 godziny w dniach 36 i 50; TIT w dniach 37 i 51; ARA-C IV przez 3 godziny co 12 godzin w dniu 40; ASP IV przez 1 godzinę lub IM w dniach 41, 43, 45, 55, 57 i 59; doustna TG raz dziennie w dniach 50-54; windezyna (DAVA) IV w dniu 50; DNR IV w ciągu 1-4 godzin w dniu 54; i CTX IV przez 1 godzinę w dniach 52 i 53. Pacjenci, którzy osiągnęli CR po protokole IB' przechodzą do schematu VANDA.
  • Schemat VANDA: Pacjenci otrzymują doustny DM dwa razy dziennie w dniach 1-5; ARA-C IV przez 3 godziny co 12 godzin w dniach 1 i 2; mitoksantron IV przez 1 godzinę w dniach 3 i 4; etopozyd (VP-16) IV przez 1 godzinę w dniach 3-5; TIT w dniu 5; oraz ASP IV lub IM w dniach 7, 9, 11 i 13.

Po protokole IB' i VANDA przeszczepowi poddawani są pacjenci z VHR, którzy kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych (SCT) i mają zgodnego z HLA dawcę rodzinnego. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do SCT, otrzymują terapię interwałową, po której następują 2 sekwencje bloków R1, R2 i R3 (2 kursy każdego bloku, łącznie 6 kursów), a następnie leczenie podtrzymujące przez całkowity czas leczenia wynoszący 2 lata.

• Terapia interwałowa: Pacjenci otrzymują doustnie MP raz dziennie w dniach 1-42; HD-MTX IV przez 24 godziny w dniach 8, 22 i 36; CF jak w terapii interwałowej (opisanej powyżej); i TIT w dniach 9, 23 i 37.

• Bloki R1, R2 i R3 (ten schemat sekwencyjny powtarza się jeden raz):

  • R1: Pacjenci otrzymują doustny DM dwa razy dziennie i doustny MP raz dziennie w dniach 1-5; VCR IV w dniach 1 i 6; HD-MTX IV przez 24 godziny w dniu 1; CF jak w terapii interwałowej w dniach 1 i 2; TIT w dniu 2; ARA-C IV przez 3 godziny co 12 godzin w dniu 5; i ASP IV przez 1 godzinę lub domięśniowo w dniu 6.
  • R2: Pacjenci otrzymują DM, HD-MTX, CF, TIT i ASP jak w bloku R1 i doustną TG raz dziennie w dniach 1-5; DAVA IV w dniu 1; CTX IV przez 1 godzinę w dniach 3 i 4; i DNR IV w ciągu 1-4 godzin w dniu 5.
  • R3: Pacjenci otrzymują DM i ASP jak w bloku R1 i ARA-C IV przez 3 godziny co 12 godzin w dniach 1 i 2; VP-16 IV przez 1 godzinę w dniach 3-5; i TIT w dniu 5.
• Terapia podtrzymująca: (rozpoczyna się 14 dni po drugim kursie bloku R3 i kończy 2 lata po rozpoczęciu badanej terapii): Pacjenci otrzymują leczenie jak w terapii podtrzymującej dla pacjentów z AR1. Kurację powtarza się co 10 tygodni przez 5 kursów.

Pacjentów obserwuje się co 3 miesiące przez 5 lat, a następnie co roku.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 1400-1500 pacjentów zostanie zebranych do tego badania w ciągu 5,5 roku.