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Quimioterapia combinada más terapia con esteroides en el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda o linfoma no Hodgkin linfoblástico

20 de enero de 2011 actualizado por: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

El valor de la dexametasona frente a la prednisolona durante la terapia de inducción y mantenimiento de la duración prolongada frente a la terapia convencional con L-asparaginasa durante la consolidación y la intensificación tardía, y de los pulsos de corticosteroides + VCR durante el mantenimiento en la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma no Hodgkin linfoblástico infantil

FUNDAMENTO: Los medicamentos que se usan en la quimioterapia usan diferentes maneras de detener la división de las células tumorales para que dejen de crecer o mueran. La combinación de más de un fármaco puede destruir más células tumorales. Todavía no se sabe qué régimen de quimioterapia combinada más terapia con esteroides es más eficaz para la leucemia linfoblástica aguda o el linfoma no Hodgkin linfoblástico.

PROPÓSITO: Ensayo aleatorizado de fase III para comparar la efectividad de diferentes regímenes de quimioterapia combinada más terapia con esteroides en el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda o linfoma no Hodgkin linfoblástico.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

OBJETIVOS:

  • Compare el valor de la dexametasona (DM) frente a la prednisolona (PRDL) administrada durante la terapia de inducción, en términos de supervivencia global y libre de eventos, en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o linfoma no Hodgkin linfoblástico (LNHL).
  • Evaluar el valor de aumentar el número de administraciones de asparaginasa durante la terapia de consolidación e intensificación tardía, en términos de supervivencia libre de enfermedad y general, en niños sin características de muy alto riesgo (RVH).
  • Compare la tasa de respuesta en niños tratados con terapia de prefase que comprende DM versus PRDL y metotrexato intratecal.
  • Compare la incidencia y el grado de los efectos tóxicos de estos regímenes de tratamiento en estos niños.
  • Compare los efectos a largo plazo de estos regímenes de tratamiento sobre el crecimiento y el desarrollo puberal, la función neurocognitiva, cardíaca y endocrina, y la incidencia de necrosis ósea aséptica en estos niños.
  • Evaluar la proporción de niños con enfermedad VHR cuando se define según los criterios extendidos de VHR y evaluar la importancia pronóstica de las nuevas características de VHR (citogenética y enfermedad residual mínima).
  • Comparar la viabilidad del protocolo de quimioterapia VHR en pacientes tratados con DM vs PRDL.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico aleatorizado. Los pacientes se estratifican para la terapia de prefase según el centro, la enfermedad (leucemia linfoblástica aguda [LLA] frente a linfoma no Hodgkin [LNH]), glóbulos blancos para pacientes con LLA (menos de 10 000/mm^3 frente a 10 000/mm^3 a menos de 100 000 /mm^3 frente a más de 100 000/mm^3), estadio para pacientes con LNH (I o II frente a III o IV) y si la prefase ya comenzó (sí frente a no). Los pacientes se estratifican para la terapia del protocolo II según el centro, grupo de riesgo (riesgo muy bajo [VLR] frente a riesgo medio 1 [AR1] frente a riesgo medio 2 [AR2]) y brazo de tratamiento en la primera aleatorización.

  • Prefase: los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento

    • Grupo I: los pacientes reciben prednisolona oral (PRDL) dos veces al día o metilprednisolona IV durante 1 hora cada 12 horas en los días 1 a 7.
    • Grupo II: los pacientes reciben dexametasona (DM) por vía oral dos veces al día o IV durante 1 hora cada 12 horas en los días 1 a 7.

Los pacientes de ambos brazos también reciben metotrexato (MTX) por vía intratecal (IT) el día 1.

  • Protocolo IA (días 8-35):

    • Pacientes con VLR: los pacientes reciben PRDL oral o DM oral (según la aleatorización anterior) en los días 8 a 28; vincristina (VCR) IV los días 8, 15, 22 y 29; daunorrubicina (DNR) IV durante 1 a 4 horas los días 8 y 15; MTX IT los días 12 y 25; y asparaginasa (ASP) IV durante 1 hora o por vía intramuscular (IM) los días 12, 15, 18, 22, 25, 29, 32 y 35.
    • Pacientes AR1: Los pacientes reciben PRDL o DM, VCR y ASP de la misma manera que los pacientes VLR. Los pacientes también reciben DNR IV durante 1 a 4 horas los días 8, 15, 22 y 29 y terapia intratecal triple (TIT) que comprende MTX, citarabina (ARA-C) e hidrocortisona los días 12 y 25.
    • Pacientes con AR2 y de muy alto riesgo (VHR): los pacientes reciben PRDL o DM, VCR y ASP de la misma manera que los pacientes con VLR y dosis altas de MTX (HD-MTX) IV durante 24 horas el día 8; ciclofosfamida (CTX) IV durante 1 hora el día 9; DNR IV durante 1 a 4 horas los días 15, 22 y 29; y TIT los días 12 y 25.

Los pacientes con enfermedad VLR, AR1 o AR2 después del protocolo IA continúan con el protocolo IB, la terapia de intervalo y luego el protocolo II. Los pacientes con enfermedad VHR después del protocolo IA continúan con el protocolo de paciente VHR.

  • Protocolo IB (para pacientes con VLR, AR1 o AR2): los pacientes con LLA de células B precursoras deben estar en remisión completa (RC) y los pacientes con NHL deben estar en CR o en una buena remisión parcial.

    • Pacientes con VLR: los pacientes reciben mercaptopurina oral (MP) en los días 36 a 63; ARA-C IV los días 38-41, 45-48, 52-55 y 59-62; y MTX IT los días 38 y 52.
    • Pacientes con AR1 y AR2: Los pacientes reciben MP y ARA-C orales de la misma manera que los pacientes con VLR; CTX IV durante 1 hora los días 36 y 63; y TIT los días 38 y 52.

    • Los pacientes con VLR, AR1 y AR2 también se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento.

      • Grupo I: los pacientes reciben ASP IV o IM los días 38, 41, 45, 48, 52, 55, 59 y 62.
      • Brazo II: los pacientes no reciben ASP.
  • Terapia de intervalos para pacientes con VLR, AR1 o AR2 (comienza 14 días después de completar el protocolo I): los pacientes reciben MP oral diariamente los días 1 a 56; HD-MTX IV durante 24 horas los días 8, 22, 36 y 50; leucovorina cálcica (CF) (o ácido levofolínico) por vía oral o IV comenzando 36 horas después del inicio de la infusión de MTX y repitiendo cada 6 horas hasta la hora 72 o hasta que el nivel sérico de MTX sea adecuado; y TIT los días 9, 23, 37 y 51.

  • Protocolo II (terapia de reinducción IIA y terapia de reconsolidación IIB):

    • Pacientes con VLR: los pacientes reciben DM oral dos veces al día en los días 1 a 21; VCR IV los días 8, 15, 22 y 29; doxorrubicina (DOX) IV durante 1-4 horas en los días 8 y 15; ARA-C IV los días 38-41 y 45-48; tioguanina oral (TG) una vez al día en los días 36-49; y MTX IT el día 38.
    • Pacientes con AR: los pacientes reciben DM, VCR, ARA-C y TG de la misma manera que los pacientes con VLR; DOX IV durante 1-4 horas en los días 8, 15, 22 y 29; CTX IV durante 30-60 minutos el día 36; y TIT el día 38.

    • Los pacientes con VLR y AR también se asignan al azar a 1 de 2 brazos de tratamiento.

      • Grupo I: los pacientes reciben ASP IV a corto plazo durante 1 hora o IM los días 8, 11, 15 y 18.
      • Grupo II: los pacientes reciben ASP IV a largo plazo durante 1 hora o IM los días 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29 y 32.

  • Terapia de mantenimiento para pacientes con VLR y AR (comienza 14 días después de completar el protocolo II):

    • Pacientes con VLR: los pacientes reciben MP oral una vez al día y MTX oral una vez a la semana durante un total de 74 semanas.
    • Pacientes AR1: Los pacientes reciben MP oral una vez al día en los días 1-70; MTX oral los días 1, 8, 15, 29, 36, 43, 50, 57 y 64; y TIT el día 22. El tratamiento se repite cada 10 semanas durante 6 cursos.
    • Pacientes con AR2: Los pacientes reciben MP y MTX oral (igual que los pacientes con AR1); HD-MTX IV durante 24 horas el día 22; CF como en terapia de intervalo en los días 23 y 24; y TIT y ASP el día 23.

Después del ciclo 6, los pacientes con AR1 y AR2 reciben una terapia de mantenimiento adicional que comprende MP oral una vez al día y MTX oral una vez a la semana.

  • Protocolo del paciente VHR (tratamiento recomendado): Los pacientes con enfermedad VHR después del protocolo IA reciben regímenes de consolidación reforzada (protocolo IB') y VANDA.

    • Protocolo IB': Los pacientes reciben DM oral dos veces al día en los días 36-40 y 50-54; MP oral diariamente en los días 36-40; VCR IV los días 36 y 41; HD-MTX IV durante 24 horas los días 36 y 50; TIT los días 37 y 51; ARA-C IV durante 3 horas cada 12 horas el día 40; ASP IV durante 1 hora o IM los días 41, 43, 45, 55, 57 y 59; TG oral una vez al día en los días 50-54; vindesina (DAVA) IV el día 50; DNR IV durante 1-4 horas el día 54; y CTX IV durante 1 hora los días 52 y 53. Los pacientes que logran RC después del protocolo IB' pasan al régimen VANDA.
    • Régimen VANDA: los pacientes reciben DM oral dos veces al día en los días 1 a 5; ARA-C IV durante 3 horas cada 12 horas en los días 1 y 2; mitoxantrona IV durante 1 hora en los días 3 y 4; etopósido (VP-16) IV durante 1 hora en los días 3-5; TIT el día 5; y ASP IV o IM los días 7, 9, 11 y 13.

Después del protocolo IB' y VANDA, los pacientes VHR que son elegibles para el trasplante de células madre (SCT) y tienen un donante familiar compatible con HLA se someten a trasplante. Los pacientes que no son elegibles para SCT reciben terapia de intervalo, seguida de 2 secuencias de bloques R1, R2 y R3 (2 ciclos de cada bloque para un total de 6 ciclos) y luego terapia de mantenimiento por una duración total de tratamiento de 2 años.

  • Terapia de intervalo: los pacientes reciben MP oral una vez al día en los días 1 a 42; HD-MTX IV durante 24 horas los días 8, 22 y 36; CF como en la terapia de intervalo (descrita anteriormente); y TIT los días 9, 23 y 37.

  • Bloques R1, R2 y R3 (este régimen secuencial se repite una vez):

    • R1: los pacientes reciben DM oral dos veces al día y MP oral una vez al día en los días 1 a 5; VCR IV los días 1 y 6; HD-MTX IV durante 24 horas el día 1; CF como en la terapia de intervalo en los días 1 y 2; TIT el día 2; ARA-C IV durante 3 horas cada 12 horas el día 5; y ASP IV durante 1 hora o IM el día 6.
    • R2: los pacientes reciben DM, HD-MTX, CF, TIT y ASP como en el bloque R1 y TG oral una vez al día en los días 1 a 5; DAVA IV el día 1; CTX IV durante 1 hora los días 3 y 4; y DNR IV durante 1 a 4 horas el día 5.
    • R3: Los pacientes reciben DM y ASP como en el bloque R1 y ARA-C IV durante 3 horas cada 12 horas en los días 1 y 2; VP-16 IV durante 1 hora en los días 3-5; y TIT el día 5.
  • Terapia de mantenimiento: (comienza 14 días después del segundo curso del bloque R3 y finaliza 2 años después del inicio de la terapia del estudio): Los pacientes reciben tratamiento como en la terapia de mantenimiento para pacientes AR1. El tratamiento se repite cada 10 semanas durante 5 cursos.

Los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 5 años y luego anualmente.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 1400-1500 pacientes para este estudio dentro de 5,5 años.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

1500

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Bélgica
      • Antwerp, Bélgica, 2020
        • Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Middelheim
      • Brussels, Bélgica, 1020
        • Hôpital Universitaire Des Enfants Reine Fabiola
      • Brussels, Bélgica, 1090
        • Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel
      • Ghent, Bélgica, B-9000
        • Universitair Ziekenhuis Gent
      • Ghent, Bélgica, B-9000
        • Ghent University
      • Leuven, Bélgica, B-3000
        • U.Z. Gasthuisberg
      • Liege, Bélgica, 4000
        • Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
      • Montegnee, Bélgica, 4420
        • Clinique de l'Esperance
  • Francia
      • Angers, Francia, 49033
        • Centre Hospitalier Regional et Universitaire d'Angers
      • Besancon, Francia, 25030
        • CHR de Besancon - Hopital Saint-Jacques
      • Caen, Francia, 14033
        • CHU de Caen
      • Grenoble, Francia, 38043
        • CHU de Grenoble - Hopital de la Tronche
      • Lyon, Francia, 69322
        • Hopital Debrousse
      • Montpellier, Francia, 34059
        • Hopital Arnaud de Villeneuve
      • Nantes, Francia, 44035
        • CHR Hotel Dieu
      • Nice, Francia, F-06202
        • Hopital de l'Archet CHU de Nice
      • Paris, Francia, 75019
        • CHU - Hôpital Robert Debré
      • Poitiers, Francia, 86021
        • Hopital Jean Bernard
      • Reims, Francia, 51092
        • Hopital Americain
      • Strasbourg, Francia, 67098
        • Hopital Universitaire Hautepierre
      • Toulouse, Francia, 31026
        • Hopital des Enfants
  • Portugal
      • Porto, Portugal, 4200
        • Hospital Escolar San Joao
      • Porto, Portugal, 4200
        • Instituto Portugues de Oncologia Centro do Porto, SA

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 17 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) confirmada histológicamente de morfología FAB L1 o L2

    • Se permite SIG positivo O

  • Linfoma no Hodgkin (LNH) linfoblástico precursor B o precursor T confirmado histológicamente

    • Sin linfoma difuso de células B de células grandes, linfoma de Burkitt o linfoma de células B de alto grado (similar a Burkitt)

  • Pacientes de muy bajo riesgo (VLR) que cumplen 1 de los siguientes criterios:

    • TODO el linaje de células B

      • WBC menos de 10,000/mm^3

      • Debe cumplir con 1 de las siguientes condiciones:

        • Índice de ADN mayor de 1,16 y menor de 1,50 y número de cromosomas 51-66 o desconocido
        • Índice de ADN no evaluado y número de cromosoma 51-66
        • Se desconoce el índice de ADN mayor de 1,16 y menor de 1,50 y el número de cromosomas
      • Buena respuesta a la terapia de prefase
      • Ausencia de reordenamiento t(9;22) o BCR/ABL, t(4;11)/MLL-AF4 o 11q23/MLL
      • Sin leucemia aguda indiferenciada (AUL)
      • Sin compromiso gonadal o del SNC
    • NHL linfoblástico B precursor en estadio I o II O

  • Pacientes de riesgo medio (AR):

    • Debe cumplir con 1 de los siguientes criterios:

      • LLA con buena respuesta a la terapia de prefase que no son VLR ni de muy alto riesgo (VHR)
      • VLR ALL con afectación del SNC (LCR positivo o negativo)
      • NHL linfoblástico B precursor en estadio III o IV sin ninguna característica de VHR
      • LNH linfoblástico de precursores T

    • Pacientes AR substratificados en:

      • AR1: linaje de células B ALL con WBC inferior a 100 000/mm^3

        • LCR subrepticio o hemorrágico que se vuelve negativo en D4 de la terapia de prefase
        • NHL linfoblástico B precursor en estadio III o IV
        • NHL linfoblástico de células T precursoras en estadio I o II

      • AR2: linaje de células B ALL con WBC al menos 100 000/mm^3

        • LLA de linaje de células T independientemente del WBC
        • Compromiso manifiesto o inequívoco del SNC en D0 o cualquier compromiso del LCR en D4
        • Compromiso gonadal
        • LNH linfoblástico de células T precursoras en estadio III o IV
    • Los pacientes recién nacidos con síndrome de Down con características AR2 se asignan al grupo AR1 O

  • Pacientes con VHR:

    • Debe cumplir con 1 de los siguientes criterios:

      • TODOS los pacientes que cumplan con 1 de las siguientes condiciones:

        • Mala respuesta a la terapia de prefase (al menos 1000/mm^3 blastos en sangre periférica después de completar la terapia de prefase)
        • t(9;22) o BCR/ABL
        • t(4;11)/MLL-AF4 = 11q23/reordenamiento MLL
        • Casi haploidía (no más de 34 cromosomas o índice de ADN inferior a 0,7)
        • Hipodiploide (35-40 cromosomas o índice de ADN de 0,7 a 0,8)
        • AUL
        • Para LLA de linaje B: falla en lograr una respuesta completa (CR) después de completar el protocolo IA
        • Para LLA de linaje T: falla en lograr RC o buena respuesta parcial (GPR) después de completar el protocolo IA
        • Enfermedad residual mínima (más de 1000 blastos/100 000 células mononucleares de la médula ósea) en la evaluación de IA (día 35)
      • Pacientes con NHL que no lograron RC o GPR después de completar el protocolo IA

    • Todos los pacientes con VHR son elegibles para el trasplante de células madre, excepto aquellos cuyo único criterio de VHR sea una respuesta deficiente a la terapia de prefase y que no presenten ninguna de las siguientes características:

      • Inmunofenotipo de células T
      • LLA B temprana (CD10 negativo)
      • WBC al menos 100 000/mm^3
    • Los pacientes recién nacidos con síndrome de Down con características de VHR se asignan al grupo AR1. NOTA: El PDQ adoptó un nuevo esquema de clasificación para el linfoma no Hodgkin en adultos. La terminología de linfoma "indolente" o "agresivo" reemplazará la terminología anterior de linfoma de grado "bajo", "intermedio" o "alto". Sin embargo, este protocolo utiliza la terminología anterior.

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

Años:

  • Menores de 18 años

Estado de rendimiento:

  • No especificado

Esperanza de vida:

  • No especificado

hematopoyético:

  • Ver Características de la enfermedad

Hepático:

  • No especificado

Renal:

  • No especificado

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

Terapia biológica:

  • Ver Características de la enfermedad

Quimioterapia:

  • No especificado

Terapia endocrina:

  • No especificado

Radioterapia:

  • No especificado

Cirugía:

  • No especificado

Otro:

  • Sin terapia previa

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Supervivencia libre de eventos después de la primera aleatorización
Supervivencia libre de enfermedad después de la segunda y tercera aleatorización

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Sobrevivencia promedio
Respuesta a la prefase evaluada por el número de blastos/mm³ en sangre periférica (< 1000 frente a ≥ 1000) después de la aleatorización
Respuesta evaluada por blastos de médula ósea (BM) después de la primera aleatorización, en la evaluación de la prefase y en el día 15 de la inducción
Toxicidad y toxicidad a largo plazo evaluadas por CTC v2

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Investigadores

  • Jacques Otten, MD, Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 1998

Finalización primaria (Anticipado)

1 de mayo de 2008

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

1 de noviembre de 1999

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de enero de 2003

Publicado por primera vez (Estimar)

27 de enero de 2003

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

21 de enero de 2011

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de enero de 2011

Última verificación

1 de junio de 2009

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CDR0000066840
  • EORTC-58951

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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