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Combinação de quimioterapia e terapia com esteroides no tratamento de crianças com leucemia linfoblástica aguda ou linfoma linfoblástico não-Hodgkin

20 de janeiro de 2011 atualizado por: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

O valor da dexametasona versus prednisolona durante a terapia de indução e manutenção da duração prolongada versus a convencional da terapia com L-asparaginase durante a consolidação e intensificação tardia e dos pulsos de corticosteróide + VCR durante a manutenção na leucemia linfoblástica aguda e no linfoma não Hodgkin linfoblástico da infância

JUSTIFICAÇÃO: As drogas usadas na quimioterapia usam maneiras diferentes de impedir que as células tumorais se dividam, de modo que parem de crescer ou morram. A combinação de mais de um medicamento pode matar mais células tumorais. Ainda não se sabe qual regime de combinação de quimioterapia mais terapia com esteróides é mais eficaz para leucemia linfoblástica aguda ou linfoma linfoblástico não-Hodgkin.

OBJETIVO: Ensaio randomizado de fase III para comparar a eficácia de diferentes regimes de combinação de quimioterapia e terapia com esteróides no tratamento de crianças com leucemia linfoblástica aguda ou linfoma não-Hodgkin linfoblástico.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS:

  • Comparar o valor da dexametasona (DM) versus prednisolona (PRDL) administrada durante a terapia de indução, em termos de sobrevida livre de eventos e sobrevida global, em crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou linfoma linfoblástico não-Hodgkin (LNHL).
  • Avaliar o valor de aumentar o número de administrações de asparaginase durante a consolidação e a terapia de intensificação tardia, em termos de sobrevida livre de doença e sobrevida global, em crianças sem características de risco muito alto (VHR).
  • Comparar a taxa de resposta em crianças tratadas com terapia pré-fase compreendendo DM vs PRDL e metotrexato intratecal.
  • Compare a incidência e o grau de efeitos tóxicos desses regimes de tratamento nessas crianças.
  • Compare os efeitos a longo prazo desses regimes de tratamento no crescimento e desenvolvimento puberal, funções neurocognitivas, cardíacas e endócrinas e incidência de necrose óssea asséptica nessas crianças.
  • Avalie a proporção de crianças com doença de VHR quando definida de acordo com os critérios estendidos de VHR e avalie a importância prognóstica dos novos recursos de VHR (citogenética e doença residual mínima).
  • Comparar a viabilidade do protocolo de quimioterapia VHR em pacientes tratados com DM vs PRDL.

ESBOÇO: Este é um estudo randomizado, multicêntrico. Os pacientes são estratificados para terapia pré-fase de acordo com o centro, doença (leucemia linfoblástica aguda [ALL] vs linfoma não-Hodgkin [NHL]), leucócitos para pacientes ALL (menos de 10.000/mm^3 vs 10.000/mm^3 a menos de 100.000 /mm^3 vs maior que 100.000/mm^3), estágio para pacientes com NHL (I ou II vs III ou IV) e se a pré-fase já começou (sim vs não). Os pacientes são estratificados para a terapia do protocolo II de acordo com o centro, grupo de risco (risco muito baixo [VLR] versus risco médio 1 [AR1] versus risco médio 2 [AR2]) e braço de tratamento na primeira randomização.

  • Pré-fase: os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento

    • Braço I: Os pacientes recebem prednisolona oral (PRDL) duas vezes ao dia ou metilprednisolona IV durante 1 hora a cada 12 horas nos dias 1-7.
    • Braço II: Os pacientes recebem dexametasona (DM) por via oral duas vezes ao dia ou IV durante 1 hora a cada 12 horas nos dias 1-7.

Os pacientes em ambos os braços também recebem metotrexato (MTX) por via intratecal (IT) no dia 1.

  • Protocolo IA (dias 8-35):

    • Pacientes com VLR: Os pacientes recebem PRDL oral ou DM oral (dependendo da randomização anterior) nos dias 8-28; vincristina (VCR) IV nos dias 8, 15, 22 e 29; daunorrubicina (DNR) IV durante 1-4 horas nos dias 8 e 15; MTX IT nos dias 12 e 25; e asparaginase (ASP) IV durante 1 hora ou por via intramuscular (IM) nos dias 12, 15, 18, 22, 25, 29, 32 e 35.
    • Pacientes AR1: Os pacientes recebem PRDL ou DM, VCR e ASP da mesma maneira que os pacientes VLR. Os pacientes também recebem DNR IV por 1-4 horas nos dias 8, 15, 22 e 29 e terapia intratecal tripla (TIT) compreendendo MTX, citarabina (ARA-C) e hidrocortisona nos dias 12 e 25.
    • Pacientes AR2 e de risco muito alto (VHR): Os pacientes recebem PRDL ou DM, VCR e ASP da mesma maneira que os pacientes VLR e altas doses de MTX (HD-MTX) IV durante 24 horas no dia 8; ciclofosfamida (CTX) IV durante 1 hora no dia 9; DNR IV durante 1-4 horas nos dias 15, 22 e 29; e TIT nos dias 12 e 25.

Pacientes com doença VLR, AR1 ou AR2 após o protocolo IA passam para o protocolo IB, terapia de intervalo e, em seguida, para o protocolo II. Pacientes com doença VHR após o protocolo IA seguem para o protocolo de paciente VHR.

  • Protocolo IB (para pacientes VLR, AR1 ou AR2): Os pacientes com LLA precursora de células B devem estar em remissão completa (CR) e os pacientes com LNH devem estar em CR ou boa remissão parcial.

    • Pacientes com VLR: Os pacientes recebem mercaptopurina (MP) oral nos dias 36-63; ARA-C IV nos dias 38-41, 45-48, 52-55 e 59-62; e MTX IT nos dias 38 e 52.
    • Pacientes AR1 e AR2: Os pacientes recebem MP oral e ARA-C da mesma maneira que os pacientes VLR; CTX IV durante 1 hora nos dias 36 e 63; e TIT nos dias 38 e 52.

    • Os pacientes VLR, AR1 e AR2 também são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

      • Braço I: Os pacientes recebem ASP IV ou IM nos dias 38, 41, 45, 48, 52, 55, 59 e 62.
      • Braço II: Os pacientes não recebem ASP.
  • Terapia de intervalo para pacientes VLR, AR1 ou AR2 (começa 14 dias após a conclusão do protocolo I): Os pacientes recebem MP oral diariamente nos dias 1-56; HD-MTX IV durante 24 horas nos dias 8, 22, 36 e 50; leucovorina cálcica (CF) (ou ácido levofolínico) por via oral ou IV começando 36 horas após o início da infusão de MTX e repetindo a cada 6 horas até 72 horas ou até que o nível sérico de MTX seja adequado; e TIT nos dias 9, 23, 37 e 51.

  • Protocolo II (terapia de reindução IIA e terapia de reconsolidação IIB):

    • Pacientes com VLR: Os pacientes recebem DM oral duas vezes ao dia nos dias 1-21; VCR IV nos dias 8, 15, 22 e 29; doxorrubicina (DOX) IV durante 1-4 horas nos dias 8 e 15; ARA-C IV nos dias 38-41 e 45-48; tioguanina oral (TG) uma vez ao dia nos dias 36-49; e MTX IT no dia 38.
    • Pacientes com AR: Os pacientes recebem DM, VCR, ARA-C e TG da mesma maneira que os pacientes com VLR; DOX IV durante 1-4 horas nos dias 8, 15, 22 e 29; CTX IV durante 30-60 minutos no dia 36; e TIT no dia 38.

    • Os pacientes com VLR e AR também são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

      • Braço I: Os pacientes recebem ASP IV de curto prazo durante 1 hora ou IM nos dias 8, 11, 15 e 18.
      • Braço II: Os pacientes recebem ASP IV de longo prazo durante 1 hora ou IM nos dias 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29 e 32.

  • Terapia de manutenção para pacientes com VLR e AR (inicia 14 dias após a conclusão do protocolo II):

    • Pacientes com VLR: Os pacientes recebem MP oral uma vez ao dia e MTX oral uma vez por semana por um total de 74 semanas.
    • Pacientes AR1: Os pacientes recebem MP oral uma vez ao dia nos dias 1-70; MTX oral nos dias 1, 8, 15, 29, 36, 43, 50, 57 e 64; e TIT no dia 22. O tratamento é repetido a cada 10 semanas por 6 cursos.
    • Pacientes AR2: Os pacientes recebem MP e MTX oral (como para pacientes AR1); HD-MTX IV durante 24 horas no dia 22; CF como na terapia de intervalo nos dias 23 e 24; e TIT e ASP no dia 23.

Após o curso 6, os pacientes AR1 e AR2 recebem terapia de manutenção adicional, incluindo MP oral uma vez ao dia e MTX oral uma vez por semana.

  • Protocolo do paciente VHR (tratamento recomendado): Pacientes com doença VHR após o protocolo IA recebem consolidação reforçada (protocolo IB') e regimes VANDA.

    • Protocolo IB': Os pacientes recebem DM oral duas vezes ao dia nos dias 36-40 e 50-54; MP oral diariamente nos dias 36-40; VCR IV nos dias 36 e 41; HD-MTX IV durante 24 horas nos dias 36 e 50; TIT nos dias 37 e 51; ARA-C IV durante 3 horas a cada 12 horas no dia 40; ASP IV durante 1 hora ou IM nos dias 41, 43, 45, 55, 57 e 59; TG oral uma vez ao dia nos dias 50-54; vindesina (DAVA) IV no dia 50; DNR IV durante 1-4 horas no dia 54; e CTX IV durante 1 hora nos dias 52 e 53. Os pacientes que atingem a RC após o protocolo IB' seguem para o esquema VANDA.
    • Regime VANDA: Os pacientes recebem DM oral duas vezes ao dia nos dias 1-5; ARA-C IV por 3 horas a cada 12 horas nos dias 1 e 2; mitoxantrona IV durante 1 hora nos dias 3 e 4; etoposido (VP-16) IV durante 1 hora nos dias 3-5; TIT no dia 5; e ASP IV ou IM nos dias 7, 9, 11 e 13.

Após o protocolo IB' e VANDA, os pacientes VHR que são elegíveis para transplante de células-tronco (SCT) e têm um doador familiar compatível com HLA são submetidos ao transplante. Os pacientes inelegíveis para SCT recebem terapia de intervalo, seguida por 2 sequências de blocos R1, R2 e R3 (2 cursos de cada bloco para um total de 6 cursos) e, em seguida, terapia de manutenção por um período total de tratamento de 2 anos.

  • Terapia de intervalo: Os pacientes recebem MP oral uma vez ao dia nos dias 1-42; HD-MTX IV durante 24 horas nos dias 8, 22 e 36; CF como na terapia de intervalo (descrita acima); e TIT nos dias 9, 23 e 37.

  • Blocos R1, R2 e R3 (este regime sequencial é repetido uma vez):

    • R1: Os pacientes recebem DM oral duas vezes ao dia e MP oral uma vez ao dia nos dias 1-5; VCR IV nos dias 1 e 6; HD-MTX IV durante 24 horas no dia 1; CF como na terapia de intervalo nos dias 1 e 2; TIT no dia 2; ARA-C IV durante 3 horas a cada 12 horas no dia 5; e ASP IV durante 1 hora ou IM no dia 6.
    • R2: Os pacientes recebem DM, HD-MTX, CF, TIT e ASP como no bloco R1 e TG oral uma vez ao dia nos dias 1-5; DAVA IV no dia 1; CTX IV durante 1 hora nos dias 3 e 4; e DNR IV durante 1-4 horas no dia 5.
    • R3: Os pacientes recebem DM e ASP como no bloco R1 e ARA-C IV durante 3 horas a cada 12 horas nos dias 1 e 2; VP-16 IV durante 1 hora nos dias 3-5; e TIT no dia 5.
  • Terapia de manutenção: (começa 14 dias após o segundo ciclo de bloqueio R3 e termina 2 anos após o início da terapia do estudo): Os pacientes recebem tratamento como na terapia de manutenção para pacientes AR1. O tratamento é repetido a cada 10 semanas por 5 cursos.

Os pacientes são acompanhados a cada 3 meses durante 5 anos e depois anualmente.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 1.400-1.500 pacientes será acumulado para este estudo dentro de 5,5 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

1500

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Bélgica
      • Antwerp, Bélgica, 2020
        • Ziekenhuis Netwerk Antwerpen Middelheim
      • Brussels, Bélgica, 1020
        • Hôpital Universitaire Des Enfants Reine Fabiola
      • Brussels, Bélgica, 1090
        • Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel
      • Ghent, Bélgica, B-9000
        • Universitair Ziekenhuis Gent
      • Ghent, Bélgica, B-9000
        • Ghent University
      • Leuven, Bélgica, B-3000
        • U.Z. Gasthuisberg
      • Liege, Bélgica, 4000
        • Centre Hospitalier Régional de la Citadelle
      • Montegnee, Bélgica, 4420
        • Clinique de l'Esperance
  • França
      • Angers, França, 49033
        • Centre Hospitalier Regional et Universitaire d'Angers
      • Besancon, França, 25030
        • CHR de Besancon - Hopital Saint-Jacques
      • Caen, França, 14033
        • CHU de Caen
      • Grenoble, França, 38043
        • CHU de Grenoble - Hopital de la Tronche
      • Lyon, França, 69322
        • Hopital Debrousse
      • Montpellier, França, 34059
        • Hopital Arnaud de Villeneuve
      • Nantes, França, 44035
        • CHR Hotel Dieu
      • Nice, França, F-06202
        • Hopital de l'Archet CHU de Nice
      • Paris, França, 75019
        • CHU - Hôpital Robert Debré
      • Poitiers, França, 86021
        • Hopital Jean Bernard
      • Reims, França, 51092
        • Hopital Americain
      • Strasbourg, França, 67098
        • Hopital Universitaire Hautepierre
      • Toulouse, França, 31026
        • Hopital des Enfants
  • Portugal
      • Porto, Portugal, 4200
        • Hospital Escolar San Joao
      • Porto, Portugal, 4200
        • Instituto Portugues de Oncologia Centro do Porto, SA

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

Não mais velho que 17 anos (Filho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

  • Leucemia linfoblástica aguda (ALL) histologicamente confirmada de morfologia FAB L1 ou L2

    • SIg positivo permitido OU

  • Linfoma não-Hodgkin (NHL) linfoblástico precursor B ou precursor T histologicamente confirmado

    • Sem linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt ou linfoma de células B de alto grau (semelhante a Burkitt)

  • Pacientes de risco muito baixo (VLR) que atendem a 1 dos seguintes critérios:

    • TODA linhagem de células B

      • WBC inferior a 10.000/mm^3

      • Deve atender a 1 das seguintes condições:

        • Índice de DNA maior que 1,16 e menor que 1,50 e número cromossômico 51-66 ou desconhecido
        • Índice de DNA não avaliado e número de cromossomos 51-66
        • Índice de DNA maior que 1,16 e menor que 1,50 e número de cromossomos desconhecido
      • Boa resposta à terapia pré-fase
      • Ausência de t(9;22) ou BCR/ABL, t(4;11)/MLL-AF4 ou rearranjo 11q23/MLL
      • Sem leucemia indiferenciada aguda (AUL)
      • Sem envolvimento do SNC ou gonadal
    • Precursor B-linfoblástico NHL estágio I ou II OU

  • Pacientes de risco médio (AR):

    • Deve atender a 1 dos seguintes critérios:

      • ALL com boa resposta à terapia pré-fase que não são VLR ou risco muito alto (VHR)
      • VLR ALL com envolvimento do SNC (LCR positivo ou negativo)
      • Precursor B-linfoblástico NHL estágio III ou IV sem qualquer característica VHR
      • LNH linfoblástico T precursor

    • Pacientes com RA substratificados em:

      • AR1: linhagem de células B ALL com WBC menor que 100.000/mm^3

        • LCR sub-reptício ou hemorrágico tornando-se negativo no D4 da terapia pré-fase
        • Precursor B-linfoblástico NHL estágio III ou IV
        • Precursor linfoblástico T NHL estágio I ou II

      • AR2: linhagem de células B ALL com WBC de pelo menos 100.000/mm^3

        • Linhagem de células T TODA independentemente do WBC
        • Envolvimento evidente ou inequívoco do SNC em D0 ou qualquer envolvimento do LCR em D4
        • envolvimento gonadal
        • LNH Linfoblástico T precursor estágio III ou IV
    • Pacientes recém-nascidos com síndrome de Down com características AR2 são designados para o grupo AR1 OU

  • Pacientes VHR:

    • Deve atender a 1 dos seguintes critérios:

      • TODOS os pacientes que atendem a 1 das seguintes condições:

        • Resposta ruim à terapia pré-fase (pelo menos 1.000/mm^3 blastos no sangue periférico após a conclusão da terapia pré-fase)
        • t(9;22) ou BCR/ABL
        • t(4;11)/MLL-AF4 = rearranjo 11q23/MLL
        • Quase haploidia (não mais que 34 cromossomos ou índice de DNA menor que 0,7)
        • Hipodiploide (35-40 cromossomos ou índice de DNA de 0,7 a 0,8)
        • AUL
        • Para linhagem B ALL: falha em atingir resposta completa (CR) após a conclusão do protocolo IA
        • Para linhagem T ALL: falha em atingir CR ou boa resposta parcial (GPR) após a conclusão do protocolo IA
        • Doença residual mínima (maior que 1.000 blastos/100.000 células mononucleares da medula óssea) na avaliação de IA (dia 35)
      • Pacientes com NHL que falharam em atingir RC ou RPG após a conclusão do protocolo IA

    • Todos os pacientes VHR são elegíveis para transplante de células-tronco, exceto aqueles cujo único critério VHR é uma resposta ruim à terapia pré-fase e que não apresentam nenhuma das seguintes características:

      • imunofenótipo de células T
      • B ALL precoce (CD10 negativo)
      • GB pelo menos 100.000/mm^3
    • Pacientes recém-nascidos com síndrome de Down com características VHR são designados para o grupo AR1 OBSERVAÇÃO: Um novo esquema de classificação para linfoma não-Hodgkin adulto foi adotado pelo PDQ. A terminologia de linfoma "indolente" ou "agressivo" substituirá a terminologia anterior de linfoma de grau "baixo", "intermediário" ou "alto". No entanto, este protocolo usa a terminologia anterior.

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

Idade:

  • Sub 18

Estado de desempenho:

  • Não especificado

Expectativa de vida:

  • Não especificado

Hematopoiético:

  • Consulte as características da doença

Hepático:

  • Não especificado

Renal:

  • Não especificado

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

Terapia biológica:

  • Consulte as características da doença

Quimioterapia:

  • Não especificado

Terapia endócrina:

  • Não especificado

Radioterapia:

  • Não especificado

Cirurgia:

  • Não especificado

Outro:

  • Sem terapia prévia

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Sobrevida livre de eventos após a primeira randomização
Sobrevida livre de doença após a segunda e terceira randomização

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Sobrevida geral
Resposta à pré-fase avaliada pelo número de blastos/mm³ no sangue periférico (< 1.000 vs ≥ 1.000) após randomização
Resposta avaliada por blastos de medula óssea (BM) após a primeira randomização, na avaliação da pré-fase e no dia 15 da indução
Toxicidade e toxicidade a longo prazo conforme avaliado por CTC v2

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Investigadores

  • Jacques Otten, MD, Academisch Ziekenhuis der Vrije Universiteit Brussel

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de dezembro de 1998

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de maio de 2008

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

1 de novembro de 1999

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

26 de janeiro de 2003

Primeira postagem (Estimativa)

27 de janeiro de 2003

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

21 de janeiro de 2011

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

20 de janeiro de 2011

Última verificação

1 de junho de 2009

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CDR0000066840
  • EORTC-58951

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