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Traiter la stéatohépatite non alcoolique (NASH) avec la metformine

21 juin 2011 mis à jour par: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Traitement de la stéatohépatite non alcoolique avec la metformine

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est associée à une maladie hépatique progressive, à la fibrose et à la cirrhose. Bien que la cause de la NASH soit inconnue, elle est souvent associée à l'obésité, au diabète de type 2 et à la résistance à l'insuline. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement approuvé pour les patients NASH, mais une approche expérimentale s'est concentrée sur l'amélioration de leur sensibilité à l'insuline. La metformine est l'un des médicaments les plus couramment utilisés pour le traitement du diabète.

Le but de cette étude est de déterminer si les problèmes médicaux des patients NASH, en particulier les lésions hépatiques, s'améliorent lorsque leur sensibilité à l'insuline est améliorée avec la metformine.

L'étude durera de 3 à 5 ans et recrutera jusqu'à 30 patients. Les participants subiront un examen médical complet, une série de tests de laboratoire et une biopsie du foie. Ils commenceront alors à prendre un seul comprimé de 500 mg de metformine une fois par jour pendant 2 semaines, puis la même dose deux fois par jour pendant 2 semaines supplémentaires, s'ils tolèrent la première dose. La posologie augmentera à 1 000 mg deux fois par jour pendant les 44 semaines restantes de l'étude. Après 1 an, les participants subiront un nouvel examen médical et une biopsie du foie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Hépatite

Intervention / Traitement

Médicament: Metformine

Description détaillée

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) représente un éventail de maladies allant de la simple stéatose hépatique (stéatose) à la stéatose avec inflammation et nécrose à la cirrhose, qui survient chez les personnes qui boivent peu ou pas d'alcool. La stéatohépatite non alcoolique (NASH) représente l'extrémité la plus grave de ce spectre et est associée à une maladie hépatique progressive, à la fibrose et à la cirrhose. L'étiologie de la NASH n'est pas claire, mais elle est souvent associée à l'obésité, au diabète de type 2, à l'hyperlipidémie et à la résistance à l'insuline. Nous avons récemment mené une étude sur une cure de 48 semaines de pioglitazone chez 21 patients non diabétiques atteints de NASH. Les niveaux d'aminotransférases sériques et l'histologie hépatique se sont améliorés chez la plupart des patients et les améliorations étaient corrélées aux changements de la sensibilité à l'insuline. Ces résultats sont prometteurs, mais la pioglitazone est associée à une prise de poids importante, est assez coûteuse et son innocuité à long terme reste à prouver. En revanche, la metformine est peu coûteuse, extrêmement bien tolérée et son innocuité à long terme a été prouvée chez les patients diabétiques et prédiabétiques.

Dans cette étude, nous proposons de traiter 20 patients non diabétiques atteints de NASH avec de la metformine pendant 48 semaines. Après une évaluation initiale de la sensibilité à l'insuline, de la répartition des graisses et d'une biopsie hépatique, les patients recevront des doses progressivement croissantes de metformine par voie orale jusqu'à un maximum de 2000 mg par jour. Les patients seront surveillés à intervalles réguliers pour détecter les symptômes de maladie hépatique, les effets secondaires de la metformine et les indices biochimiques et métaboliques sériques. Au bout de 48 semaines, les patients subiront une nouvelle évaluation médicale et une biopsie du foie. L'histologie hépatique avant et après le traitement, la distribution des graisses et la sensibilité à l'insuline seront comparées. Le principal critère d'évaluation d'un traitement réussi sera l'amélioration de l'histologie hépatique, déterminée par une réduction d'au moins trois points du score d'activité NASH. Les critères d'évaluation secondaires seront l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, de la répartition des graisses corporelles et de la biochimie du foie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

Phase

Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

États-Unis
- Maryland
  - Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
    - National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:
1. Âge à l'entrée au moins 18 ans.
2. Activités sériques d'alanine (ALT) ou d'aspartate (AST) aminotransférase supérieures aux limites supérieures de la normale.
3. Preuve de stéatohépatite sur une biopsie hépatique effectuée au cours des 12 mois précédents avec un score d'activité NASH d'au moins 4 (sur un score total possible de 16), y compris un score d'au moins 1 pour la stéatose, les lésions hépatocellulaires et l'inflammation parenchymateuse. Les critères histologiques de la stéatohépatite comprennent : (1) la stéatose macrovésiculaire, (2) la lésion hépatocellulaire de la zone acineuse 3 (dégénérescence par ballonnement), (3) l'inflammation parenchymateuse et (4) l'inflammation portale. Les caractéristiques supplémentaires utiles, mais non obligatoires, incluent la présence de (5) la fibrose hyaline de Mallory et (6) la fibrose péricellulaire et/ou sinusoïdale qui implique principalement la zone 3.
4. Consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Preuve d'une autre forme de maladie du foie.
1. L'hépatite B est définie comme la présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg).
2. Hépatite C définie par la présence d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sérum.
3. Hépatite auto-immune telle que définie par un anticorps anti-nucléaire (ANA) de 1:160 ou plus et une histologie hépatique compatible avec une hépatite auto-immune ou une réponse antérieure à un traitement immunosuppresseur.
4. Affections hépatiques cholestatiques auto-immunes telles que définies par une élévation de la phosphatase alcaline et des anticorps anti-mitochondriaux supérieure à 1:80 ou une histologie hépatique compatible avec une cirrhose biliaire primitive ou une élévation de la phosphatase alcaline et une histologie hépatique compatible avec une cholangite sclérosante.
5. Maladie de Wilson telle que définie par une céruloplasmine inférieure aux limites de la normale et une histologie hépatique compatible avec la maladie de Wilson.
6. Déficit en alpha-1-antitrypsine tel que défini par un taux d'alpha-1-antitrypsine inférieur à la normale et une histologie hépatique compatible avec un déficit en alpha-1-antitrypsine.
7. Hémochromatose définie par la présence de fer colorable 3+ ou 4+ sur la biopsie hépatique et l'homozygotie pour C282Y ou l'hétérozygotie composée pour C282Y/H63D.
8. Maladie hépatique d'origine médicamenteuse telle que définie sur la base d'une exposition et d'un historique typiques.
9. Obstruction des voies biliaires comme le montrent les études d'imagerie.
Antécédents d'ingestion excessive d'alcool, en moyenne supérieure à 30 g/jour (3 verres par jour) au cours des 10 dernières années, ou antécédents de consommation d'alcool en moyenne supérieure à 10 g/jour (1 verre par jour : 7 verres par semaine) au cours des un ans.
Contre-indications à la biopsie hépatique : numération plaquettaire inférieure à 75 000/mm(3) ou temps de prothrombine supérieur à 16 secondes.
Hépatopathie décompensée, score de Child-Pugh supérieur ou égal à 7 points.
Antécédents de pontage gastro-intestinal ou d'ingestion de médicaments connus pour produire une stéatose hépatique, notamment des corticostéroïdes, des œstrogènes à forte dose, du méthotrexate, de la tétracycline ou de l'amiodarone au cours des 6 derniers mois.
Présence de diabète sucré tel que défini par : une glycémie à jeun supérieure ou égale à 126 mg/dl à deux reprises, ou des symptômes diabétiques avec une glycémie aléatoire supérieure ou égale à 200 mg/dl (34).
Utilisation de médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, les biguanides, les sulfonylurées ou les thiazolidinediones au cours des 6 derniers mois.
Maladies systémiques ou majeures importantes autres que les maladies du foie, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, la coronaropathie, les maladies cérébrovasculaires, les maladies pulmonaires avec hypoxie, l'insuffisance rénale, la transplantation d'organes, les maladies psychiatriques graves, les tumeurs malignes qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le traitement par metformine et un suivi adéquat.
Test positif pour les anti-VIH.
Abus de substances actives, telles que l'alcool, les drogues inhalées ou injectables au cours de l'année précédente.
Grossesse ou incapacité à pratiquer une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer.
Preuve de carcinome hépatocellulaire : taux d'alpha-foetoprotéine supérieur à 200 ng/ml et/ou masse hépatique lors d'une étude d'imagerie suggérant un cancer du foie.
Toute autre condition qui, de l'avis des enquêteurs, entraverait la compétence ou la conformité ou pourrait entraver l'achèvement de l'étude.
Antécédents de réactions d'hypersensibilité à la metformine.
Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dl chez l'homme et supérieure à 1,4 mg/dl chez la femme.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Objectif principal: TRAITEMENT
Masquage: AUCUN

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Changement de l'indice d'activité histologique de la NASH à 48 semaines par rapport au départ (nombre de participants dans chaque catégorie de changement) Délai: de la ligne de base à 48 semaines	Les patients ont subi une biopsie hépatique, un profilage métabolique et des études d'imagerie avant et à la fin des 48 semaines de traitement par la metformine (2 000 mg/jour). Le critère d'évaluation principal est une amélioration de trois points de l'indice d'activité histologique de la NASH avec une diminution d'au moins deux des scores des composants et aucune aggravation de la fibrose ni augmentation des corps de Mallory.	de la ligne de base à 48 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats	Description de la mesure	Délai
Modification des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) par rapport au départ (nombre de participants dans chaque catégorie de modification) Délai: de la ligne de base à 48 semaines	Alanine transaminase <42 U/L est considérée comme normale	de la ligne de base à 48 semaines
Modification de la sensibilité à l'insuline (tolérance au glucose, modèle d'évaluation homéostatique de la résistance à l'insuline (HOMA-IR)) par rapport au départ Délai: de la ligne de base à 48 semaines	HOMA-IR est calculé à partir de la glycémie à jeun et de l'insuline à jeun	de la ligne de base à 48 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2003

Achèvement primaire (RÉEL)

1 mars 2008

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 juin 2003

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité