- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT00063232
Tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) con metformina
Tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica con metformina
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se asocia con enfermedad hepática progresiva, fibrosis y cirrosis. Aunque se desconoce la causa de NASH, a menudo se asocia con obesidad, diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. En la actualidad, no existen tratamientos aprobados para pacientes con NASH, pero un enfoque experimental se ha centrado en mejorar su sensibilidad a la insulina. La metformina es uno de los medicamentos más utilizados para el tratamiento de la diabetes.
El propósito de este estudio es determinar si los problemas médicos de los pacientes con EHNA, específicamente el daño hepático, mejoran cuando su sensibilidad a la insulina aumenta con metformina.
El estudio tendrá una duración de 3 a 5 años y reclutará hasta 30 pacientes. Los participantes se someterán a un examen médico completo, una serie de pruebas de laboratorio y una biopsia de hígado. Luego comenzarán a tomar una sola tableta de metformina de 500 mg una vez al día durante 2 semanas, luego la misma dosis dos veces al día durante 2 semanas más, si toleran la primera dosis. La dosis aumentará a 1000 mg dos veces al día durante las 44 semanas restantes del estudio. Después de 1 año, los participantes se someterán a un nuevo examen médico y una biopsia de hígado.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) representa un espectro de enfermedades que van desde el hígado graso simple (esteatosis) hasta la esteatosis con inflamación y necrosis hasta la cirrosis, que ocurre en personas que beben poco o nada de alcohol. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) representa el extremo más grave de este espectro y se asocia con enfermedad hepática progresiva, fibrosis y cirrosis. La etiología de NASH no está clara, pero a menudo se asocia con obesidad, diabetes tipo 2, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. Recientemente hemos realizado un estudio de un curso de 48 semanas de pioglitazona en 21 pacientes no diabéticos con EHNA. Los niveles séricos de aminotransferasa y la histología hepática mejoraron en la mayoría de los pacientes y las mejoras se correlacionaron con cambios en la sensibilidad a la insulina. Estos resultados son prometedores, pero la pioglitazona está asociada con un aumento de peso significativo, es bastante costosa y aún no se ha demostrado su seguridad a largo plazo. Por el contrario, la metformina es económica, extremadamente bien tolerada y de seguridad comprobada a largo plazo en pacientes con diabetes y prediabetes.
En este estudio, proponemos tratar a 20 pacientes no diabéticos con EHNA con metformina durante 48 semanas. Después de una evaluación inicial de sensibilidad a la insulina, distribución de grasa y biopsia hepática, los pacientes recibirán dosis de metformina por vía oral que aumentan gradualmente hasta un máximo de 2000 mg diarios. Se controlará a los pacientes a intervalos regulares para detectar síntomas de enfermedad hepática, efectos secundarios de la metformina e índices bioquímicos y metabólicos séricos. Al final de las 48 semanas, los pacientes tendrán una nueva evaluación médica y una biopsia de hígado. Se compararán la histología del hígado antes y después del tratamiento, la distribución de la grasa y la sensibilidad a la insulina. El punto final primario de una terapia exitosa será la mejora en la histología hepática determinada por la reducción de al menos tres puntos en la puntuación de actividad NASH. Los criterios de valoración secundarios serán la mejora de la sensibilidad a la insulina, la distribución de la grasa corporal y la bioquímica hepática.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Edad de ingreso al menos 18 años.
- Actividades séricas de alanina (ALT) o aspartato (AST) aminotransferasa que están por encima de los límites superiores de lo normal.
- Evidencia de esteatohepatitis en una biopsia hepática realizada en los 12 meses anteriores con una puntuación de actividad NASH de al menos 4 (de una puntuación total posible de 16), incluida una puntuación de al menos 1 para esteatosis, lesión hepatocelular e inflamación del parénquima. Los criterios histológicos de la esteatohepatitis incluyen: (1) esteatosis macrovesicular, (2) lesión hepatocelular de la zona acinar 3 (degeneración balonizante), (3) inflamación parenquimatosa y (4) portal. Otras características útiles, pero no requeridas, incluyen la presencia de (5) fibrosis hialina de Mallory y (6) fibrosis pericelular y/o sinusoidal que afecta predominantemente a la zona 3.
- Consentimiento informado por escrito.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Evidencia de otra forma de enfermedad hepática.
- Hepatitis B definida como la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
- Hepatitis C definida por la presencia de ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en el suero.
- Hepatitis autoinmune definida por anticuerpos antinucleares (ANA) de 1:160 o más e histología hepática consistente con hepatitis autoinmune o respuesta previa a terapia inmunosupresora.
- Trastornos hepáticos colestásicos autoinmunes definidos por elevación de fosfatasa alcalina y anticuerpos antimitocondriales de más de 1:80 o histología hepática compatible con cirrosis biliar primaria o elevación de fosfatasa alcalina e histología hepática compatible con colangitis esclerosante.
- Enfermedad de Wilson definida por ceruloplasmina por debajo de los límites normales e histología hepática compatible con enfermedad de Wilson.
- Deficiencia de alfa-1-antitripsina definida por un nivel de alfa-1-antitripsina por debajo de lo normal e histología hepática consistente con deficiencia de alfa-1-antitripsina.
- Hemocromatosis definida por la presencia de hierro teñible 3+ o 4+ en la biopsia hepática y homocigosidad para C282Y o heterocigosidad compuesta para C282Y/H63D.
- Enfermedad hepática inducida por fármacos según se define sobre la base de la exposición típica y la historia.
- Obstrucción del conducto biliar como se muestra en los estudios de imagen.
- Antecedentes de consumo excesivo de alcohol, con un promedio de más de 30 g/día (3 tragos por día) en los 10 años anteriores, o antecedentes de consumo de alcohol con un promedio de más de 10 g/día (1 trago por día: 7 tragos por semana) en los últimos 10 años. un año.
- Contraindicaciones para la biopsia hepática: recuento de plaquetas inferior a 75.000/mm(3) o tiempo de protrombina superior a 16 segundos.
- Enfermedad hepática descompensada, puntuación de Child-Pugh mayor o igual a 7 puntos.
- Antecedentes de cirugía de derivación gastrointestinal o ingestión de medicamentos que se sabe que producen esteatosis hepática, incluidos corticosteroides, estrógenos en dosis altas, metotrexato, tetraciclina o amiodarona en los 6 meses anteriores.
- Presencia de diabetes mellitus definida por: glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl en dos ocasiones separadas, o síntomas diabéticos con una glucosa plasmática aleatoria mayor o igual a 200 mg/dl (34).
- Uso de medicamentos antidiabéticos, incluidas insulina, biguanidas, sulfonilureas o tiazolidinedionas en los 6 meses anteriores.
- Enfermedades sistémicas significativas o importantes distintas de la enfermedad hepática, incluidas insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad pulmonar con hipoxia, insuficiencia renal, trasplante de órganos, enfermedad psiquiátrica grave, malignidad que, en opinión del investigador, impediría el tratamiento con metformina y seguimiento adecuado.
- Prueba positiva para anti-VIH.
- Abuso de sustancias activas, como alcohol, drogas inhaladas o inyectables en el año anterior.
- Embarazo o incapacidad para practicar métodos anticonceptivos adecuados en mujeres en edad fértil.
- Evidencia de carcinoma hepatocelular: niveles de alfafetoproteína superiores a 200 ng/ml y/o masa hepática en el estudio de imagen sugestivo de cáncer de hígado.
- Cualquier otra condición que, en opinión de los investigadores, impida la competencia o el cumplimiento o posiblemente dificulte la finalización del estudio.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la metformina.
- Creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl en hombres y superior a 1,4 mg/dl en mujeres.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Enmascaramiento: NINGUNO
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el índice de actividad histológica de NASH a las 48 semanas en comparación con el valor inicial (número de participantes en cada categoría de cambio)
Periodo de tiempo: desde el inicio hasta las 48 semanas
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Los pacientes se sometieron a una biopsia hepática, perfiles metabólicos y estudios de imágenes antes y al final de las 48 semanas de tratamiento con metformina (2000 mg/día).
El criterio principal de valoración es una mejora de tres puntos en el índice de actividad histológica de NASH con una disminución en al menos dos de las puntuaciones de los componentes y sin empeoramiento de la fibrosis o aumento de los cuerpos de Mallory.
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desde el inicio hasta las 48 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) desde el inicio (Número de participantes en cada categoría de cambio)
Periodo de tiempo: desde el inicio hasta las 48 semanas
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Alanina transaminasa <42 U/L se considera normal
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desde el inicio hasta las 48 semanas
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Cambio en la sensibilidad a la insulina (tolerancia a la glucosa, evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)) desde el inicio
Periodo de tiempo: desde el inicio hasta las 48 semanas
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HOMA-IR se calcula a partir de glucosa en ayunas e insulina en ayunas
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desde el inicio hasta las 48 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999 Mar;29(3):664-9. doi: 10.1002/hep.510290347.
- Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, Ricks M, Feld JJ, Borg BB, Modi A, Nagabhyru P, Sumner AE, Liang TJ, Hoofnagle JH. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jan;29(2):172-82. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03869.x. Epub 2008 Oct 9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
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- 030233
- 03-DK-0233
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