Behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) met metformine

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Leeftijd bij binnenkomst minimaal 18 jaar.
  2. Serum alanine (ALT) of aspartaat (AST) aminotransferase activiteiten die boven de bovengrens van normaal liggen.
  3. Bewijs van steatohepatitis bij leverbiopsie uitgevoerd in de afgelopen 12 maanden met een NASH-activiteitsscore van ten minste 4 (van een totale mogelijke score van 16) inclusief een score van ten minste 1 elk voor steatose, hepatocellulair letsel en parenchymale ontsteking. Histologische criteria van steatohepatitis omvatten: (1) macrovesiculaire steatose, (2) acinaire zone 3 hepatocellulaire schade (ballondegeneratie), (3) parenchymale en (4) portale ontsteking. Andere nuttige, maar niet vereiste kenmerken zijn de aanwezigheid van (5) Mallory's hyaline en (6) pericellulaire en/of sinusoïdale fibrose die voornamelijk voorkomt in zone 3.
  4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Bewijs van een andere vorm van leverziekte.

   1. Hepatitis B zoals gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).
   2. Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) RNA in serum.
   3. Auto-immuunhepatitis zoals gedefinieerd door antinucleair antilichaam (ANA) van 1:160 of hoger en leverhistologie die overeenkomt met auto-immuunhepatitis of eerdere respons op immunosuppressieve therapie.
   4. Auto-immune cholestatische leveraandoeningen zoals gedefinieerd door verhoging van alkalische fosfatase en anti-mitochondriaal antilichaam van meer dan 1:80 of leverhistologie die overeenkomt met primaire biliaire cirrose of verhoging van alkalische fosfatase en leverhistologie die overeenkomt met scleroserende cholangitis.
   5. Ziekte van Wilson zoals gedefinieerd door ceruloplasmine onder de grenzen van normaal en leverhistologie consistent met de ziekte van Wilson.
   6. Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie zoals gedefinieerd door alfa-1-antitrypsineniveau lager dan normaal en leverhistologie consistent met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie.
   7. Hemochromatose zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van 3+ of 4+ kleurbaar ijzer op leverbiopsie en homozygositeit voor C282Y of samengestelde heterozygositeit voor C282Y/H63D.
   8. Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte zoals gedefinieerd op basis van typische blootstelling en voorgeschiedenis.
   9. Galwegobstructie zoals aangetoond door beeldvormende onderzoeken.
2. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik, gemiddeld meer dan 30 g/dag (3 drankjes per dag) in de afgelopen 10 jaar, of geschiedenis van alcoholgebruik van gemiddeld meer dan 10 g/dag (1 drankje per dag: 7 drankjes per week) in de voorgaande een jaar.
3. Contra-indicaties voor leverbiopsie: aantal bloedplaatjes minder dan 75.000/mm(3) of protrombinetijd langer dan 16 seconden.
4. Gedecompenseerde leverziekte, Child-Pugh-score hoger dan of gelijk aan 7 punten.
5. Geschiedenis van gastro-intestinale bypassoperaties of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken, waaronder corticosteroïden, hooggedoseerde oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of amiodaron in de voorgaande 6 maanden.
6. Aanwezigheid van diabetes mellitus zoals gedefinieerd door: nuchtere plasmaglucose van meer dan of gelijk aan 126 mg/dl bij twee afzonderlijke gelegenheden, of diabetische symptomen met een willekeurige plasmaglucose van meer dan of gelijk aan 200 mg/dl (34).
7. Gebruik van antidiabetica, waaronder insuline, biguaniden, sulfonylureumderivaten of thiazolidinedionen in de voorgaande 6 maanden.
8. Significante systemische of ernstige ziekten anders dan leverziekte, waaronder congestief hartfalen, coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, longziekte met hypoxie, nierfalen, orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker behandeling met metformine en adequate follow-up.
9. Positieve test op anti-HIV.
10. Misbruik van werkzame stoffen, zoals alcohol, inhalatie- of injectiedrugs in het afgelopen jaar.
11. Zwangerschap of onvermogen om adequate anticonceptie toe te passen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
12. Bewijs van hepatocellulair carcinoom: alfa-foetoproteïnespiegels hoger dan 200 ng/ml en/of levermassa bij beeldvormend onderzoek dat wijst op leverkanker.
13. Elke andere voorwaarde die naar de mening van de onderzoekers de bekwaamheid of naleving zou belemmeren of mogelijk de voltooiing van het onderzoek zou belemmeren.
14. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op metformine.
15. Serumcreatinine hoger dan 1,5 mg/dl bij mannen en hoger dan 1,4 mg/dl bij vrouwen.